[發(fā)明專利]一種靶向ACSL1的小分子藥物及其在治療子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110902537.7
• 申請(qǐng)日: 2021-08-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113456631B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周雪妍;郭曉莉;高劍;印曉星;張蓓;徐吟雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/404
• 分類號(hào): A61K31/404;A61P35/00;A61P35/04;C12Q1/02
• 代理公司: 北京預(yù)立生科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11736
• 代理人: 朱萍;孟祥斌

本發(fā)明公開(kāi)了一種靶向ACSL1的小分子藥物及其在治療子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了小分子化合物EC02對(duì)子宮內(nèi)膜癌具有治療的效果，體內(nèi)和體外的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明了小分子化合物EC02對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用，為子宮內(nèi)膜癌的臨床治療提供了新方法和新思路，同時(shí)在子宮內(nèi)膜癌的輔助治療及防治中具有顯著意義，因此，小分子化合物EC02具有非常好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種靶向ACSL1的小分子藥物，更具體地，本發(fā)明涉及一種靶向ACSL1的小分子藥物及其在治療子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer，EC)是一組上皮性惡性腫瘤，發(fā)生在子宮內(nèi)膜上，其中以腺癌最為常見(jiàn)，是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，占女性所有惡性腫瘤的7％，占女性生殖道惡性腫瘤的20％-30％，在歐美國(guó)家，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率占婦科惡性腫瘤的第一位(Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA:a cancerjournal for clinicians,2011,61(2):69-90.)，近年來(lái)隨著人口老齡化、肥胖及激素替代的廣泛推廣，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，且發(fā)病年齡趨于年輕化(Szwarc MM,Kommagani R,Putluri V,et al.Steroid Receptor Coactivator-2Controls thePentose Phosphate Pathway through RPIA in Human Endometrial Cancer Cells[J].Sci Rep,2018,8(1):13134.)；在我國(guó)，由于生活方式及代謝性疾病等原因，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率近年來(lái)也呈上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著女性健康和生活質(zhì)量。

子宮內(nèi)膜癌的病因迄今尚未明確，子宮內(nèi)膜癌主要有兩種亞型，根據(jù)不同的病因和預(yù)后分為I型和II型，即雌激素依賴型和非雌激素依賴型。I型子宮內(nèi)膜癌是雌激素依賴型，它的發(fā)生可能是由于長(zhǎng)期缺乏孕激素拮抗的雌激素持續(xù)作用于子宮內(nèi)膜，從而使其發(fā)生增生性的改變，最后導(dǎo)致癌變，這類患者相對(duì)較年輕，但腫瘤分化較好，預(yù)后也較好，以子宮內(nèi)膜樣腺癌為主，占子宮內(nèi)膜癌的80％-90％，代表細(xì)胞株有Ishikawa；II型子宮內(nèi)膜癌是非雌激素依賴型，發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能與基因變異有一定的關(guān)系，多發(fā)生于絕經(jīng)后體型較瘦的老年人，雌激素水平不高，癌灶周圍分布萎縮的子宮內(nèi)膜，腫瘤惡性程度高，分化差，預(yù)后不良，常見(jiàn)的特殊病理類型為子宮內(nèi)膜腺鱗癌、漿液性乳頭狀癌、透明細(xì)胞癌、粘液腺癌，代表細(xì)胞株為HEC-1-B。

早期子宮內(nèi)膜癌經(jīng)手術(shù)治療可有明顯改善，但晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，或有生育要求的患者，治療的選擇仍較為局限，即使采用聯(lián)合放化療、和(或)激素治療，也不能明顯改善患者的預(yù)后。雖然大劑量醋酸甲羥孕酮(MPA)(一種人工合成的孕激素類西藥)已被批準(zhǔn)用于治療I型子宮內(nèi)膜癌。但是，高達(dá)30％的子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜樣癌患者對(duì)孕激素治療有抵抗力(Chaudhry P,Asselin E.Resistance to chemotherapy and hormone therapy inendometrial cancer[J].Endocrine Related Cancer,2009,16(2):363-380.)，此外，孕激素治療后的復(fù)發(fā)率較高，因此，目前本領(lǐng)域迫切需要提供有效、安全、病患順應(yīng)性好的小分子藥物，以用于子宮內(nèi)膜癌的治療，進(jìn)而減輕患者的病痛和改善患者的生存質(zhì)量。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究了ACSL1在子宮內(nèi)膜癌中的調(diào)控作用，進(jìn)一步以ACSL1為靶點(diǎn)通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)篩選出40種小分子化合物，并通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明了小分子化合物EC02對(duì)子宮內(nèi)膜癌具有治療的效果，此外，本申請(qǐng)的發(fā)明人還研究了這種抗腫瘤過(guò)程中的分子機(jī)制，研究結(jié)果首次表明了EC02通過(guò)抑制ACSL1靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的脂肪酸β氧化及ATP的生成，從而顯著抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖與遷移，達(dá)到抑制子宮內(nèi)膜癌進(jìn)程的作用，具有非常好的臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容