[發明專利]一種滴眼液及其制備方法

在審

• 申請號: 202110896299.3
• 申請日: 2021-08-05
• 公開（公告）號: CN113712910A
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 張彤麗
• 申請（專利權）人: 廣州市桐暉藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/18;A61K47/02;A61K31/675;A61P27/02;A61P27/04
• 代理公司: 廣東科信啟帆知識產權代理事務所(普通合伙) 44710
• 代理人: 白著雙

本發明公開了一種滴眼液，所述滴眼液為含有濃度為0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其鹽的兩者中的一種的水性滴眼液，本發明發現了現有3％地夸磷索鈉滴眼液可能存在的安全隱患，并進一步通過特定的制備工藝能夠獲得安全性能更佳的地夸磷索鈉滴眼液，減少因制備、流通以及保存過程中產生的析出物。本發明提供的含有3％地夸磷索鈉滴眼液具有更佳的安全性、耐受性和穩定性，可減少不良反應的發生，不溶性微粒的數量少，符合更高要求的藥品研發和生產理念。

技術領域

本發明涉及滴眼液制備技術領域，具體為一種滴眼液及其制備方法。

背景技術

地夸磷索鈉(Diquafosol Sodium，地夸磷索四鈉，Diquafosol Tetrasodium，化學名為P1,P4-二(尿苷5’-四磷酸)鈉)滴眼液是參天制藥 公司和Inspire制藥公司聯合開發的產品(商品名：)，用于治療 干眼病，2010年在日本上市。中國于2017年10月20日批準了參天制藥生產 的地夸磷索鈉滴眼液上市(商品名：)。是全球獲準上市的 首個P2Y2受體激動劑滴眼液，以新作用機制治療干眼病：通過促進水和黏蛋白分泌改善干眼病癥狀，使淚膜更接近正常狀態。在日本的臨床研究中，未 發現嚴重的眼部和全身性不良反映。本品耐受性好，故可用于長期治療干眼 病癥狀。

按照常規工藝制備的地夸磷索鈉滴眼液在生產和儲存過程中，按照現行 的中國藥典眼用制劑檢查通則及地夸磷索鈉滴眼液現行質量標準檢測方法檢 查不溶性微粒均符合要求，但實際上按照中國藥典通則(0903)不溶性微粒檢 查法(光阻法)測定時發現，地夸磷索鈉滴眼液在生產尤其是儲存過程中仍會 析出較多較小粒徑的不溶性微粒，這些微粒的產生將給患者使用帶來不適感。

中國專利申請CN103282039 A公開了在含有優選的乙二胺四乙酸及其鹽 作為螯合劑的地夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的產生；中國專利申請 CN104203254 A進一步公開了含有優選的乙二胺四乙酸及其鹽作為螯合劑的地 夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的產生，同時增加了具有減輕眼部刺激性和 增強保存效力。上述專利申請CN103282039 A和CN104203254 A提供了含有 優選的乙二胺四乙酸及其鹽作為螯合劑的地夸磷索滴眼液和不含螯合劑的滴 眼液在25℃、3個月的穩定性比較，檢測結果采用目視觀察，結果顯示不加螯合劑的滴眼液產生了白色不溶性析出物。中國專利申請CN108403625 A發 現通過使用特定螯合劑二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亞甲基膦酸及其鹽中的 一種或多種，按照中國藥典通則(0903)不溶性微粒檢查法(光阻法)考察后發 現，不溶性微粒數量顯著降低。

螯合劑的使用可以在一定程度上減少不溶性析出物的產生，但同時也在 制劑處方中增加了一種或多種輔料，給臨床應用帶來一定的安全隱患。為此， 我們提出一種滴眼液及其制備方法。

發明內容

為了能夠獲得安全性能更佳、患者使用耐受性更好的地夸磷索鈉滴眼液， 減少因制備、流通以及保存過程中產生的析出物，發明人進行了大量的探索 和分析，通過降低地夸磷索鈉滴眼液的制備溫度，預料不到地發現即便在不 使用螯合劑的情況下，也可以有效的減少析出物的產生，不溶性微粒檢測結 果顯示效果明顯，提高了地夸磷索鈉滴眼液的用藥安全性和耐受性。

本發明提供一種地夸磷索鈉滴眼液，包含地夸磷索鈉、藥學上可添加的 添加劑、pH調節劑和水，所述地夸磷索鈉的濃度優選為3％(w/v)。

本發明提供的地夸磷索鈉滴眼液，可以含有螯合劑。

優選的，所述藥學上可添加的添加劑包括緩沖劑、等滲劑(等張劑)、抑 菌劑中的一種或多種；所述緩沖劑選自磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷 酸二氫鈉、乙酸鈉和ε-氨基己酸中的一種或多種；所述等滲劑選自氯化鈉、 氯化鉀、硼酸和甘油中的一種或多種；所述抑菌劑選自苯扎氯銨、三氯叔丁 醇、芐索氯銨或葡萄糖酸氯己定，更優選苯扎氯銨。

優選的，所述pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸 氫鉀或碳酸鉀。pH調節劑使地夸磷索鈉滴眼液的pH保持在4～8，優選5～8。