[發明專利]一種伐地那非類似物及其合成方法和應用

在審

• 申請號: 202110895441.2
• 申請日: 2021-08-05
• 公開（公告）號: CN113461694A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 張慶偉;皮紅軍
• 申請（專利權）人: 廣東西捷藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;A61P15/10;A61P11/00;A61P9/04
• 代理公司: 廣州專才專利代理事務所(普通合伙) 44679
• 代理人: 楊惠邦;曾嘉儀

本發明公開了一種伐地那非類似物，其具有全新的化合物結構，同時結構確定，化學純度高，可以作為雜質對照品用于鹽酸伐地那非的分析方法開發與驗證、有關物質檢測和摻雜實驗中，是控制鹽酸伐地那非原料藥和制劑質量的必需品。另外，該伐地那非類似物的結構與鹽酸伐地那非類似，推測其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治療男性陰莖勃起功能障礙(ED)、治療肺動脈高壓和心衰等疾病。本發明還公開了一種伐地那非類似物的合成方法，合成路線簡單，產品純度高，產品收率可觀。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種伐地那非類似物及其合成方法和應用。

背景技術

鹽酸伐地那非，英文名為Vardenafil Hydrochloride，商品名為Levitra，中文名為艾力達，是一種5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，主要用于治療男性陰莖勃起功能障礙(ED)，是目前主流的治療ED藥物之一。鹽酸伐地那非由拜耳(Bayer)公司研發，2003年在歐盟和美國獲批上市，后續在日本、中國、俄羅斯、澳大利亞等多個國家和地區上市。鹽酸伐地那非的中文化學名為2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮,鹽酸鹽三水合物，結構式如下所示。目前鹽酸伐地那非片的上市規格為5mg、10mg和20mg，2.5mg的規格已撤市。

專利CN1227253C公開了鹽酸伐地那非的合成路線，該路線中采用伐地那非酸經氯磺化反應生成磺酰氯，不經純化，直接和N-乙基哌嗪縮合生成鹽酸伐地那非粗品，經成鹽精制結晶得鹽酸伐地那非。

專利CN201810868946.8公布了4個鹽酸伐地那非有關物質，分別為有關物質A、有關物質B、有關物質C和有關物質D，并且公布了上述4個有關物質的合成路線。上述4種有關物質的發現對于建立鹽酸伐地那非的質量標準，有效控制鹽酸伐地那非中間體、原料藥及制劑藥品的質量具有重要的意義。

此外，根據目前已經公開的專利和藥典的報道，已有的伐地那非有關物質共有9個，分別如下表所示：

但發明人在研究鹽酸伐地那非的制備工藝時發現，反應產物中除了包含鹽酸伐地那非和以上9個雜質外，同時還含有一個有機雜質。該有機雜質的發現具有重大意義，但目前并沒有任何相關報道。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的之一在于一種伐地那非類似物，能為有效控制鹽酸伐地那非中間體、原料藥和制劑的質量提供基礎。

本發明的目的之二在于提供一種伐地那非類似物的合成方法，線路簡單。

本發明的目的之三在于將所述伐地那非類似物應用在制備治療男性陰莖勃起功能障礙的藥物上。

本發明的目的之四在于提供一種治療男性陰莖勃起功能障礙的藥物。

本發明的目的之一采用如下技術方案實現：

一種伐地那非類似物，其結構式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，R₁為羥基、

R₂為甲氧基或乙氧基。

進一步地，所述伐地那非類似物的結構式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：

進一步地，所述伐地那非類似物的結構式如式Ⅱ所示：

本發明的目的之二采用如下技術方案實現：