[發(fā)明專利]一種含有吲哚醌單元的吳茱萸堿前藥及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110888373.7
• 申請日: 2021-08-03
• 公開（公告）號: CN113563336B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭惠;馬晶晶;王馨怡;楊政
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強

本發(fā)明涉及一種含有吲哚醌單元的吳茱萸堿前藥及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明合成了一系列具有吲哚醌單元的強活性的吳茱萸堿衍生物，對非小細(xì)胞肺癌(non?small cell lung cancer,NSCLC)具有較強的抗增殖活性，且具有劑量和時間依賴性。體外實驗評估它們的生物活性，表明合成的化合物對肺癌菌株具有較強的抑制活性。通過分子對接分析，預(yù)測了配體與靶蛋白活性位點的結(jié)合親和力，與蛋白質(zhì)相互作用能力較強。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)，具體涉及一種含有吲哚醌單元的吳茱萸堿前藥及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

一般認(rèn)為，中藥具有增效減毒的作用。而目前，中醫(yī)藥作為癌癥綜合治療的重要組成部分，在肺癌治療的各個階段都發(fā)揮著不可或缺的作用[Qi, F., L. Zhao, A. Zhou,et al., The advantages of using traditional Chinese medicine as an adjunctivetherapy in the whole course of cancer treatment instead of only terminalstage of cancer. Biosci Trends, 2015. 9(1): p. 16-34]。各種中草藥（CHM）包括草藥化合物及其提取物被證明通過多種途徑和靶點在抗癌治療中發(fā)揮重要作用[Li, Z.Y.,W.C. Huang, R.S. Tu, et al., Sophoraflavanone G Induces Apoptosis in HumanLeukemia Cells and Blocks MAPK Activation. Am J Chin Med, 2016. 44(1): p.165-76.Yang, M.Y., C.H. Hung, C.H. Chang, et al., Solanum nigrum Suppress Angiogenesis-Mediated Tumor Growth Through Inhibition of the AKT/mTOR Pathway. Am J Chin Med, 2016. 44(6): p. 1273-1288.Fu, S., Y. Yang, D. Liu, etal., Flavonoids and Tannins from Smilax china L. Rhizome Induce Apoptosis Via Mitochondrial Pathway and MDM2-p53 Signaling in Human Lung Adenocarcinoma Cells. Am J Chin Med, 2017. 45(2): p. 369-384]。天然活性化合物在非小細(xì)胞肺癌治療的可塑性中也發(fā)揮著重要作用，并已被越來越多的人所認(rèn)識。

中藥，包括草藥化合物及其提取物，已被證明通過多種途徑和靶點在癌癥治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。吳茱萸堿 (EVO)是一種從Euodiae Fructus中提取的喹諾酮類生物堿，具有低毒性，長期以來被證明具有抗肺癌活性。然而，它缺乏特異性，并受到不良毒性和副作用的限制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種含有吲哚醌單元的吳茱萸堿前藥及其制備方法與應(yīng)用。吳茱萸堿（EVO）是一種低毒的天然吲哚類生物堿，廣泛存在于中藥吳茱萸中。一些研究報道了吳茱萸堿對癌細(xì)胞的抗增殖、促凋亡和抗侵襲作用，現(xiàn)有技術(shù)以吳茱萸堿為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計并合成了多個化合物，并從中篩選出一些高活性化合物，如10-羥基吳茱萸堿，但是目前公開的吳茱萸堿前藥性能還需改善。本發(fā)明報道了含有吲哚醌單元的吳茱萸堿前藥的設(shè)計、合成和初步藥物研究。研究所合成的化合物對人NSCLC細(xì)胞系細(xì)胞活性和凋亡的影響，并進(jìn)一步探討其機制。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種含有吲哚醌單元的吳茱萸堿前藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：