[發(fā)明專利]一種替莫唑胺凍干制劑的制備方法

在審

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• 申請日: 2017-11-08
• 公開（公告）號: CN113616605A
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦繼紅;李文華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海匯倫生物科技有限公司;上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4188;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/26;A61P25/00
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本發(fā)明涉及一種替莫唑胺凍干制劑的制備方法，所述的方法包括如下步驟：將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、支撐劑溶于注射用水中；將替莫唑胺與注射用水或不超過30％的步驟1)的溶液混合；將步驟2)中所得的混合液與步驟1)中的溶液混合；將步驟3)所得的溶液過濾，凍干。本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，顯著縮短替莫唑胺與注射用水的接觸時(shí)間，提高溶解速率，從而降低因替莫唑胺的水溶液不穩(wěn)定產(chǎn)生的雜質(zhì)含量。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請屬于醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及一種替莫唑胺凍干制劑的制備方法。

背景技術(shù)

替莫唑胺(temozolomide)，化學(xué)名稱3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-四嗪-8-甲酰胺。用于治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤，于1999年8月11日獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市。替莫唑胺在水中溶解能力差，其溶解度約為3.1mg/ml，且在pH5下穩(wěn)定，在中性或pH7條件下替莫唑胺迅速降解為活性代謝物。由于替莫唑胺在水中不穩(wěn)定，易分解，導(dǎo)致制備成注射液不能保證長期的穩(wěn)定性。

中國發(fā)明CN1635871A公開一種替莫唑胺的凍干粉針劑，其為了增加替莫唑胺的溶解性能，在凍干制劑中加入增溶劑，如脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸等氨基酸。CN102342931A中制備的凍干粉針劑中，加入穩(wěn)定劑，如L-丙氨酸、L-甘氨酸等。以上制備的凍干粉針劑都需要加入増溶劑或穩(wěn)定劑用以提高替莫唑胺的溶解性或穩(wěn)定性。然而加入増溶劑或穩(wěn)定劑可能導(dǎo)致安全性問題和增加毒副作用。

中國發(fā)明專利CN1923197A公開一種注射用替莫唑胺凍干粉針劑，無需加入增溶劑或穩(wěn)定劑，而是先把凍干支撐劑溶解在注射用溶劑中，再加入替莫唑胺，并通過加熱或超聲的方法提高替莫唑胺的溶解速率，以減少替莫唑胺與支撐劑在水溶液的接觸時(shí)間。

由于替莫唑胺在水溶液中易分解，當(dāng)采用發(fā)明專利CN1923197A公開的方法時(shí)，加熱或超聲盡管對提高替莫唑胺溶解速率有益，但將導(dǎo)致替莫唑胺的分解雜質(zhì)含量明顯增加。因此迫切需要尋找一種既不需要加入增溶劑或穩(wěn)定劑，而又能夠降低替莫唑胺凍干粉針劑雜質(zhì)含量的方法。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有替莫唑胺凍干粉針劑存在的問題，本發(fā)明提供一種在不加入增溶劑或穩(wěn)定劑的條件下，能降低替莫唑胺分解，提高替莫唑胺凍干粉針劑質(zhì)量的有效方法。

一種替莫唑胺凍干制劑的制備方法，所述的方法包括如下步驟：

1)將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、支撐劑溶于注射用水中；

2)將替莫唑胺與注射用水或不超過30％的步驟1)的溶液混合；

3)將步驟2)中所得的混合液與步驟1)中的溶液混合；

4)將步驟3)所得的溶液過濾，凍干。

優(yōu)選地，步驟2)中采用高剪切分散混合；所述的高剪切分散的溫度不高于35℃，優(yōu)選地，不超過30℃。所述的高剪切分散的時(shí)間不超過10分鐘，優(yōu)選地，不超過8分鐘，更優(yōu)選地，不超過5分鐘。經(jīng)過高剪切分散的混懸液可顯著縮短替莫唑胺在步驟(1)溶液中的溶解時(shí)間，并減少替莫唑胺降解雜質(zhì)。

其中，所述支撐劑任選自甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖，優(yōu)選地為甘露醇；所述緩沖劑任選自枸櫞酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉或其任意組合；所述pH調(diào)節(jié)劑任選自鹽酸、枸櫞酸、乙酸、酒石酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸或其任意組合。

優(yōu)選地，步驟(2)替莫唑胺與注射用水混合，替莫唑胺與注射用水的質(zhì)量體積比為0.02-2:100，優(yōu)選體積比為0.1-1:100。另外，可將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、支撐劑溶于注射用水后，取部分該溶液與替莫唑胺混合，即將替莫唑胺與不超過25％的步驟(1)的溶液混合；更優(yōu)選不超過20％的步驟(1)的溶液混合。