[發明專利]一種阿昔洛韋的制備方法

有效

• 申請號: 202110862883.7
• 申請日: 2021-07-29
• 公開（公告）號: CN113620955B
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發明（設計）人: 王國華
• 申請（專利權）人: 浙江浙北藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;B01J23/06;C01C1/26
• 代理公司: 北京華仁聯合知識產權代理有限公司 11588
• 代理人: 孫艾明

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種阿昔洛韋的制備方法，包括，以鳥嘌呤核苷為起始原料，在硼酸的催化作用下與酸酐形成二乙酰鳥嘌呤，然后在鋅鋁活性催化劑作用下，與2?氧雜?1，4?丁二醇二乙酯反應形成二乙酰阿昔洛韋，最后與氨水反應得到阿昔洛韋原料藥。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種阿昔洛韋的制備方法。

背景技術

阿昔洛韋(ACV)，又名無環鳥苷，英文名acyclovir，化學名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥嘌呤，為一種高效廣譜的抗病毒藥，1981年英國首先合成應用，現在已被列入我國國家基本治療藥物，市場需求量大。該藥對I型及II型單純皰疹及帶狀水痘病毒高度有效，隨著人們研究的深入，該類藥物還可以應用于抗HIV病毒。

關于阿昔洛韋的合成方法和生產工藝的研究一直受到人們的重視，至今已有多種合成方法。雖然阿昔洛韋的工藝成熟度不斷提升，但是現有工藝存在如下問題：產品收率低、催化劑回收困難等問題。

發明內容

針對現有技術中的問題，本發明提供一種阿昔洛韋的制備方法，解決了現有工藝中產品收率低，催化劑回收困難的問題，開創性采用鋅鋁活性催化劑作為反應體系，形成固液式固定床反應體系，基于物相差達到快速分離的效果。

為實現以上技術目的，本發明的技術方案是：

一種阿昔洛韋的制備方法，包括如下步驟：

步驟1，二乙酰鳥嘌呤的合成：以鳥嘌呤核苷、酸酐和硼酸為原料制備二乙酰鳥嘌呤；

步驟2，二乙酰阿昔洛韋的合成：以甲苯、二乙酰鳥嘌呤、鋅鋁活性催化劑和2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯為原料，制備二乙酰阿昔洛韋；

步驟3，阿昔洛韋的合成：以二乙酰阿昔洛韋、氨水為原材料制備阿昔洛韋原料藥。

所述步驟1中的二乙酰鳥嘌呤的合成中，硼酸為酸性催化劑，具體包括如下步驟：

s1，將鳥嘌呤核苷和醋酐加入至反應釜中，加入作為催化劑的硼酸并升溫反應6-10h，然后降溫后保溫6-10h，得到反應液；所述鳥嘌呤核苷和醋酐的質量比為1:6.4-6.7，所述硼酸的加入量是鳥嘌呤核苷質量的0.001-0.004；所述升溫反應的溫度為110-120℃，所述降溫的溫度為100-102℃；

s2，將反應液進行減壓蒸餾反應，然后降溫保持5-6h，低溫離心并采用醋酐清洗得到二乙酰鳥嘌呤，所述減壓蒸餾的壓力為大氣壓的70-80％，減壓蒸餾后的濃縮液是反應液的40-60％，所述降溫保持的溫度為5-10℃。

所述步驟2中，二乙酰阿昔洛韋的合成包括：

t1，將甲苯、二乙酰鳥嘌呤投入至反應釜中，加入鋅鋁活性催化劑并緩慢升溫回流，分水；然后滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續保溫回流1-2小時，得到二乙酰阿昔洛韋粗品，所述二乙酰鳥嘌呤在甲苯中的濃度為0.64mol/L，所述鋅鋁活性催化劑的加入量是二乙酰鳥嘌呤摩爾量的2-5％，緩慢升溫至110-115℃，升溫速度為2-5℃/min，所述2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯的加入量是二乙酰鳥嘌呤摩爾量的200-210％；所述保溫回流結束后取出催化劑，進行反應液蒸發，并降溫至10-15℃，離心得到粗品；

t2，將二乙酰阿昔洛韋粗品加至甲醇中回流洗滌，并降溫至離心分離，得到二乙酰阿昔洛韋，且所述二乙酰阿昔洛韋的含量＞99.4％；所述二乙酰阿昔洛韋粗品與甲醇的質量比為1:8-15，回流洗滌的溫度為70-80℃，降溫的溫度為10-20℃。