[發明專利]一種阿昔洛韋的制備方法

有效

• 申請號: 202110862883.7
• 申請日: 2021-07-29
• 公開（公告）號: CN113620955B
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發明（設計）人: 王國華
• 申請（專利權）人: 浙江浙北藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;B01J23/06;C01C1/26
• 代理公司: 北京華仁聯合知識產權代理有限公司 11588
• 代理人: 孫艾明

1.一種阿昔洛韋的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1，二乙酰鳥嘌呤的合成：以鳥嘌呤核苷、酸酐和硼酸為原料制備二乙酰鳥嘌呤；

步驟2，二乙酰阿昔洛韋的合成：以甲苯、二乙酰鳥嘌呤、鋅鋁活性催化劑和2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯為原料，制備二乙酰阿昔洛韋；

步驟3，阿昔洛韋的合成：以二乙酰阿昔洛韋、氨水為原材料制備阿昔洛韋原料藥；

所述步驟2中，二乙酰阿昔洛韋的合成包括：t1，將甲苯、二乙酰鳥嘌呤投入至反應釜中，加入鋅鋁活性催化劑并緩慢升溫回流，分水；然后滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續保溫回流1-2小時，得到二乙酰阿昔洛韋粗品，所述二乙酰鳥嘌呤在甲苯中的濃度為0.64mol/L，所述鋅鋁活性催化劑的加入量是二乙酰鳥嘌呤摩爾量的2-5％，緩慢升溫至110-115℃，升溫速度為2-5℃/min，所述2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯的加入量是二乙酰鳥嘌呤摩爾量的200-210％；所述保溫回流結束后取出催化劑，進行反應液蒸發，并降溫至10-15℃，離心得到粗品；t2，將二乙酰阿昔洛韋粗品加至甲醇中回流洗滌，并降溫至離心分離，得到二乙酰阿昔洛韋，且所述二乙酰阿昔洛韋的含量＞99.4％；所述二乙酰阿昔洛韋粗品與甲醇的質量比為1:8-15，回流洗滌的溫度為70-80℃，降溫的溫度為10-20℃；

其中，所述鋅鋁活性催化劑為活性鋅鋁固體催化劑，且所述鋅鋁活性催化劑為多孔型鋅鋁固體催化劑；所述多孔型鋅鋁固體催化劑的制備方法包括如下步驟：a1，將異丙醇鋁和乙酸鋅加入至乙醇-丙酮混合溶液中攪拌均勻，得到混合溶液，然后將碳酸銨加入至混合液中持續攪拌得到懸濁液，所述乙醇-丙酮混合液中的乙醇與丙酮的體積比為4:3-7，所述異丙醇鋁和乙酸鋅的摩爾比為3:1-5，所述異丙醇鋁在混合液中的濃度為100-300g/L，所述碳酸銨為微納級碳酸銨，所述碳酸銨的加入量是異丙醇鋁質量的10-30％；a2，將乙基纖維素加入至懸濁液中低溫超聲分散，然后恒溫靜置回收丙酮，得到濃縮液，所述乙基纖維素的加入量是異丙醇鋁摩爾量的150-300％，低溫超聲分散的溫度為5-10℃，超聲頻率為50-80kHz，所述恒溫靜置的溫度為40-50℃；a3，將濃縮液加入模具中陳化至粘稠狀，然后負壓密封30-50min，結束后壓制得到壓制塊，所述陳化的溫度50-60℃，所述負壓密封的負壓壓力為0.04-0.06MPa，壓制的壓力為0.3-0.5MPa；a4，將壓制塊放入反應釜中恒溫反應2-3h，然后通入氨氣-水蒸氣混合氣體反應1-3h，吹掃得到第一預制塊，所述恒溫反應的溫度為100-110℃，所述氨氣-水蒸氣混合氣體中的氨氣和水蒸氣的體積比為2:3，且氮氣的體積含量為60-80％，所述吹掃采用氮氣，且吹掃速度為5-10mL/min，a5，將第一預制塊加入至丙酮中靜置30-60min，取出后在水蒸氣環境靜置2-4h，燒結處理40-60min，得到第二預制塊，所述第一預制塊與丙酮的質量比為1:20-40，且丙酮將第一預制塊完全浸沒，所述水蒸氣環境為水蒸氣與氮氣形成的環境，且水蒸氣的體積含量為5-10％，燒結處理的溫度為230-300℃；a6，將第二預制塊放入氯化氫氛圍中靜置30-50min，氮氣吹掃后烘干得到多孔型鋅鋁活性催化劑，所述氯化氫氛圍中，氯化氫體積占比為10-20％，水蒸氣占比為4-6％，余量為氮氣。

2.根據權利要求1所述的阿昔洛韋的制備方法，其特征在于：所述步驟1中的二乙酰鳥嘌呤的合成中，硼酸為酸性催化劑。

3.根據權利要求2所述的阿昔洛韋的制備方法，其特征在于：所述二乙酰鳥嘌呤的合成包括如下步驟：

s1，將鳥嘌呤核苷和醋酐加入至反應釜中，加入作為催化劑的硼酸并升溫反應6-10h，然后降溫后保溫6-10h，得到反應液；所述鳥嘌呤核苷和醋酐的質量比為1:6.4-6.7，所述硼酸的加入量是鳥嘌呤核苷質量的0.001-0.004；所述升溫反應的溫度為110-120℃，所述降溫的溫度為100-102℃；

s2，將反應液進行減壓蒸餾反應，然后降溫保持5-6h，低溫離心并采用醋酐清洗得到二乙酰鳥嘌呤，所述減壓蒸餾的壓力為大氣壓的70-80％，減壓蒸餾后的濃縮液是反應液的40-60％，所述降溫保持的溫度為5-10℃。

4.根據權利要求1所述的阿昔洛韋的制備方法，其特征在于：所述步驟3中的阿昔洛韋合成包括如下，將二乙酰阿昔洛韋加入至氨水溶液中恒溫攪拌反應2-4h，降溫，過濾洗滌，得到阿昔洛韋原料藥，所述氨水溶液中的質量百分比為15％，所述恒溫攪拌反應的溫度為40℃，洗滌是將濾餅放入60％乙醇中重結晶。