[發明專利]一種維羅非尼與哌嗪共晶及其制備方法

在審

• 申請號: 202110861746.1
• 申請日: 2021-07-29
• 公開（公告）號: CN115677687A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 陳嘉媚;王智情;戴霞林
• 申請（專利權）人: 天津理工大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D295/027;C07D295/023;A61K31/437;A61P35/00
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本發明公開了一種維羅非尼與哌嗪共晶及其制備方法。這種共晶包含摩爾比為1∶1的維羅非尼和哌嗪；該共晶以Cu Kα射線測得的X射線粉末衍射圖譜在衍射角度2theta值為7.6±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、21.5±0.2°、22.2±0.2°處具有特征峰。本發明提供的維羅非尼與哌嗪共晶在引濕性、穩定性、溶解度和口服生物利用度方面具有顯著優勢。本發明提供的共晶制備方法工藝簡單，結晶過程易于控制，重現性好，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化學技術領域，特別是涉及一種維羅非尼與哌嗪共晶及其制備方法。

背景技術

藥物活性成分通常以結晶形式存在，如多晶型、水合物、溶劑化物、鹽和共晶等。對同一種藥物活性成分而言，不同的結晶形式具有不同的理化性質。因此，在制藥行業中，獲得適宜的藥物結晶形式具有重要意義。藥物以共晶的形式存在，可以提高藥物活性成分的穩定性、溶解性和口服生物利用度等，具有顯著的優勢。所以，藥物共晶是一種改善藥物活性成分的理化性質的有效手段。

維羅非尼(Vemurafenib)的化學名稱為N-{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟苯基}丙烷-1-磺酰胺，CAS號為918504-65-1，其化學結構式為：

維羅非尼是一種BRAF激酶抑制劑，由Plexxikon公司研發，商品名Zelboraf，用于治療BRAF V600E突變的轉移性黑素瘤患。WO2010/114928公開了維羅非尼晶型1和晶型2，并且公開了甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽，WO2011/057974公開了維羅非尼的固體分散體，WO2012/161776公開了維羅非尼的晶型III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、硫酸鹽、氫溴酸鹽和鹽酸鹽，WO2014/159353公開了維羅非尼鹽酸鹽的晶型II。維羅非尼的溶解度和口服生物利用度較低，所以采用無定形固體分散體形式上市，臨床推薦一次口服劑量為960mg，每日兩次，一日總量高達1920mg，不良反應也比較嚴重。此外，無定形還存在吸濕性和穩定性的問題。因此，本領域仍需要開發具有吸濕性更低，穩定性更好，溶解度和口服生物利用度更高的維羅非尼共晶，以開發療效更好、副作用更小的維羅非尼改良型制劑，這對于提高藥物療效及安全具有重要意義。

發明內容

為了克服現有技術存在的問題，本發明的目的之一在于提供一種維羅非尼與哌嗪共晶；本發明的目的之二在于提供這種維羅非尼與哌嗪共晶的制備方法；本發明的目的之三在于提供這種維羅非尼與哌嗪共晶的應用。

本發明人經過大量的試驗研究，成功發現了一種維羅非尼與哌嗪共晶，與維羅非尼無定形(上市固體形態)相比，這種維羅非尼與哌嗪共晶在吸濕性、穩定性、溶出性質和口服生物利用度方面具有出人意料的明顯優勢。

本發明所采取的技術方案是：

本發明提供一種維羅非尼與哌嗪共晶，該共晶包含摩爾比為1∶1的維羅非尼和哌嗪其結構式如式(I)所示：

這種共晶以Cu Kα射線測得的X射線粉末衍射圖譜在衍射角度2theta值為7.6±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、21.5±0.2°、22.2±0.2°處具有特征峰。

優選的，這種維羅非尼與哌嗪共晶的X射線粉末衍射圖譜還在衍射角度2theta值為12.5±0.2°、14.0±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°中的一處或多處具有特征峰。

本發明提供了這種維羅非尼與哌嗪共晶的制備方法。

一種上述維羅非尼與哌嗪共晶的制備方法，包括如下步驟：將維羅非尼與哌嗪按照摩爾比1∶2投料，加入適量溶劑，然后通過攪拌得到共晶。