[發(fā)明專利]一種普拉洛芬雜質(zhì)的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110857560.9
• 申請日: 2021-07-28
• 公開（公告）號: CN113429414B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳容;汪國松;徐楊;徐朗;楊尚志
• 申請（專利權(quán)）人: 海南碧凱藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 付麗

本發(fā)明提供一種普拉洛芬雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：A)將化合物1和雙氧水在溶劑中加熱至回流，進行反應(yīng)，得到化合物2；B)將化合物2、甲醇和混酸混合，進行酯化反應(yīng)，得到具有式I結(jié)構(gòu)的普拉洛芬雜質(zhì)粗品；C)將所述具有式I結(jié)構(gòu)的普拉洛芬雜質(zhì)粗品進行重結(jié)晶，得到具有式I結(jié)構(gòu)的普拉洛芬雜質(zhì)。本發(fā)明以(RS)?2?(10H?9?噁?1?氮雜蒽?6?基)丙酸(1)為起始物，經(jīng)過兩步合成反應(yīng)步驟得到普拉洛芬雜質(zhì)粗品，粗品經(jīng)過重結(jié)晶純化得到終產(chǎn)物普拉洛芬雜質(zhì)((RS)?2?(9?噁?10?酮?1?氮雜蒽?6?基)丙酸甲酯)，產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜和核磁檢測，檢測數(shù)據(jù)結(jié)果與雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息相符合，并且具有較高的純度和收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種普拉洛芬雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

普拉洛芬，化學(xué)名為2-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸，具有顯著的鎮(zhèn)痛、消炎、解熱和抗風(fēng)濕作用。

普拉洛芬系丙酸衍生物，為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，主要能抑制前列腺素的生物合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。普拉洛芬對家兔發(fā)熱的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更強，而對正常體溫幾乎沒有任何影響；在脂多糖(LPS)引起家兔發(fā)熱的實驗中，使用糖漿劑進行口服給藥，其解熱作用呈劑量依賴性。此外，動物實驗還表明，普拉洛芬的鎮(zhèn)痛作用較布洛芬及阿司匹林強。

普拉洛芬雜質(zhì)可按照以下路線制備：

在第二步反應(yīng)時，會產(chǎn)生如式I所示的雜質(zhì)，研究其雜質(zhì)對生產(chǎn)高純度的普拉洛芬產(chǎn)品至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種普拉洛芬雜質(zhì)的制備方法，本發(fā)明中的制備方法能夠制備得到具有式I所示的普拉洛芬雜質(zhì)，且純度高，收率高。

本發(fā)明提供一種普拉洛芬雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

A)將化合物1和雙氧水在溶劑中加熱至回流，進行反應(yīng)，得到化合物2；

B)將化合物2、甲醇和混酸混合，進行酯化反應(yīng)，得到具有式I結(jié)構(gòu)的普拉洛芬雜質(zhì)粗品；

C)將所述具有式I結(jié)構(gòu)的普拉洛芬雜質(zhì)粗品進行重結(jié)晶，得到具有式I結(jié)構(gòu)的普拉洛芬雜質(zhì)；

優(yōu)選的，所述化合物1與雙氧水的摩爾比為1：(3～10)。

優(yōu)選的，所述回流反應(yīng)的時間為24～48小時。

優(yōu)選的，所述步驟A)中的反應(yīng)結(jié)束后，加入水和乙酸乙酯，萃取得到有機相，濃縮后得到化合物2。

優(yōu)選的，所述化合物2與甲醇的摩爾比為1：(4～10)。

優(yōu)選的，所述混酸為對甲基苯磺酸和鹽酸的混合酸、對甲基苯磺酸和三氟乙酸的混合酸或者鹽酸與乙酸的混合酸。

優(yōu)選的，所述混酸與化合物2的摩爾比為1：(2～5)。

優(yōu)選的，步驟B)中反應(yīng)的溫度為50～60℃；反應(yīng)的時間為3～5小時。

優(yōu)選的，所述步驟B)中反應(yīng)完畢后，加入水和二氯甲烷，萃取得到有機相，濃縮得到具有式I結(jié)構(gòu)的普拉洛芬雜質(zhì)粗品。

優(yōu)選的，所述重結(jié)晶所使用的溶劑包括乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷中的一種或幾種。