[發明專利]一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法

有效

• 申請號: 202110854891.7
• 申請日: 2021-07-28
• 公開（公告）號: CN113444009B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 范志雄;周文祥;肖雙喜;祁紅林
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C231/10;C07C233/54;C07C201/12;C07C205/57;C07C263/00;C07C265/12
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本發明提供了一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法,現實生產中得到的坎地沙坦酯中間體母液中包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解雜質、坎地沙坦叔丁酯雙酯雜質，既往生產規程中未對母液進行處理，直接作為廢液處理，造成資源的浪費及成本升高，本發明提供的母液的回收方法，不僅能回收該母液中的坎地叔丁酯，還能將分解雜質和雙酯雜質轉化為坎地叔丁酯回收，將母液中90%以上的物質回收，大大的降低了坎地沙坦酯的生產成本。通過本發明的回收方法，不僅在回收分解雜質時能避免雙酯雜質的干擾，在回收雙酯雜質時盡量避免副產物雙酯雜質的產生，并且操作簡便，原料廉價，適合工業化生產推廣。

技術領域

本發明涉及一種醫藥化學品合成領域，具體涉及一種處理坎地沙坦酯中間體母液的方法。

背景技術

坎地沙坦酯是坎地沙坦的前體藥，在體內迅速被分解為活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊張素IIAT受體拮抗劑，適用于治療原發性高血壓?？驳厣程辊サ幕瘜W名稱為2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(環己氧基)羰基]氧基]乙酯，化學結構式為：。

坎地叔丁酯是合成坎地沙坦酯前端重要的中間體，生產中在合成坎地叔丁酯時會產生副產物：雙酯雜質和分解雜質，雙酯雜質的化學結構為，分解雜質的化學結構為，制備坎地叔丁酯的母液中同時存在坎地叔丁酯、雙酯雜質和分解雜質，且雜質的含量較高，無法直接回收利用母液，現有工藝中一般直接將母液作為廢水排放，造成資源的浪費，成本升高?，F有技術中沒有文獻公開如何回收利用含有上述雜質的坎地叔丁酯母液。

發明內容

基于上述問題，本發明公開了一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法，所述回收方法回收效率高，方法操作簡便，降低了生產坎地沙坦酯的成本，適合工業化推廣。

為了解決上述問題，本發明公開了一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法，所述坎地沙坦酯中間體母液包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解雜質、坎地沙坦叔丁酯雙酯雜質，所述分解雜質為，所述雙酯雜質為，回收方法包括：

A.先將所述分解雜質轉化為坎地叔丁酯并回收溶液中的坎地叔丁酯；

B.再將所述雙酯雜質轉化為坎地叔丁酯后回收。

進一步地，步驟A中所述分解雜質轉化為坎地叔丁酯并回收溶液中坎地叔丁酯方法為：將坎地沙坦酯中間體母液濃縮后，加入反應溶劑A，再加入無機堿A和Boc酸酐進行反應，反應結束后用水洗滌，濃縮有機層，加入重結晶溶劑A，加熱溶清，降溫析晶，過濾，回收坎地叔丁酯，得到結晶母液。

更進一步地，所述無機堿A選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種或幾種。

所述反應溶劑A選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種與水的混合溶液，所述結晶溶劑選自甲醇、乙醇中的一種。所述濃縮的坎地沙坦酯中間體母液的質量g與所述反應溶劑A的體積?ml、所述結晶溶劑A體積ml、所述Boc酸酐的質量?g的比值為1:(1~10):（1.5~3.5）：(0.1~2)，優選為1:(1~10):（1.5~3.5）：(0.1~0.3)。

進一步地，步驟B中將所述雙酯雜質轉化為坎地叔丁酯的方法為：（B1）濃縮步驟A中濾液，加入反應溶劑B1、無機堿B反應，反應完畢后用酸調節pH至1-2，得到3-硝基鄰苯二甲酸；（B2）將得到的3-硝基鄰苯二甲酸在含有硫酸的乙醇溶液中反應，反應完成后減壓濃縮反應液，加入結晶溶劑B并降溫析晶得到3-硝基鄰苯二甲酸-1-單乙酯；（B3）將得到的3-硝基鄰苯二甲酸苯-1-單乙酯在二氯亞砜的乙醇溶液中反應得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯；隨后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯與疊氮化試劑在反應溶劑B3中反應得到異氰酸酯中間體，再將異氰酸酯中間體與叔丁醇反應轉化為坎地叔丁酯，并使用結晶溶劑B3重結晶得到精制產物。