[發明專利]一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法

有效

• 申請號: 202110854891.7
• 申請日: 2021-07-28
• 公開（公告）號: CN113444009B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 范志雄;周文祥;肖雙喜;祁紅林
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C231/10;C07C233/54;C07C201/12;C07C205/57;C07C263/00;C07C265/12
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1.一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯中間體母液包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解雜質、坎地沙坦叔丁酯雙酯雜質，所述分解雜質為所述雙酯雜質為所述坎地沙坦叔丁酯為回收方法包括：

A.先將所述分解雜質轉化為坎地沙坦叔丁酯并回收溶液中的坎地沙坦叔丁酯；

B.再將所述雙酯雜質轉化為坎地沙坦叔丁酯后回收；

步驟A中所述分解雜質轉化為坎地沙坦叔丁酯并回收溶液中坎地沙坦叔丁酯方法為：將坎地沙坦酯中間體母液濃縮后，加入反應溶劑A，再加入碳酸鉀和Boc酸酐進行反應，反應結束后用水洗滌，濃縮有機層，加入重結晶溶劑A，加熱溶清，降溫析晶，過濾，回收坎地沙坦叔丁酯，得到結晶母液；所述重結晶溶劑A為甲醇或乙醇；所述反應溶劑A為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種與水的混合溶液；

步驟B中將所述雙酯雜質轉化為坎地沙坦叔丁酯的方法為：

(B1)濃縮步驟A中所述結晶母液，加入反應溶劑B1、無機堿B反應，反應完畢后用酸調節pH至1--2，得到3-硝基鄰苯二甲酸；所述反應溶劑B1選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃中的一種與水的混合溶液，所述混合溶液中有機溶劑與水的體積比為9:1-1:1；

(B2)將得到的3-硝基鄰苯二甲酸在含有硫酸的乙醇溶液中反應，反應完成后減壓濃縮反應液，加入純水并降溫析晶，得到3-硝基鄰苯二甲酸-1-單乙酯；

(B3)將得到的3-硝基鄰苯二甲酸苯-1-單乙酯在二氯亞砜的乙醇溶液中反應得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯；隨后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯與疊氮化鈉在反應溶劑B3中反應得到異氰酸酯中間體，再將異氰酸酯中間體與叔丁醇反應轉化為坎地沙坦叔丁酯，并使用重結晶溶劑B3重結晶得到精制產物；所述重結晶溶劑B3為甲醇或乙醇。

2.根據權利要求1所述的一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法，其特征在于，所述濃縮的坎地沙坦酯中間體母液的質量g與所述反應溶劑A的體積ml、所述重結晶溶劑A體積ml、所述Boc酸酐的質量g的比值為1:(1～10):(1.5～3.5)：(0.1～2)。

3.根據權利要求1所述的一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法，其特征在于，步驟B1中無機堿B選自NaOH、KOH中的一種，濃度為0.1--10M；所述反應溶劑B1的體積ml與所述濃縮的坎地沙坦酯中間體母液的質量g比例為2:5-2:1；步驟-B1中的反應溫度為20-60℃。

4.根據權利要求1所述的一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法，其特征在于，步驟B2中3-硝基鄰苯二甲酸與硫酸的質量比為(1～3)：1。

5.根據權利要求1所述的一種坎地沙坦酯中間體母液的回收方法，其特征在于，步驟B3中3-硝基鄰苯二甲酸苯-1-單乙酯與二氯亞砜的摩爾比為1：(1.0-3.5)，所用二氯甲烷的摩爾濃度為0.1-2M；2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯與疊氮化鈉的摩爾比為1:(1-2)，反應溶劑B3選自DMF、二氯甲烷、四氫呋喃；步驟B3中異氰酸酯中間體與叔丁醇的摩爾比為1:(1.5-5)。