[發明專利]一種GSH響應型吉西他濱納米粒子及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110853382.2
• 申請日: 2021-07-27
• 公開（公告）號: CN113616803A
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 林東軍;張鑫宇;鐘文浩
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第七醫院（深圳）
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K9/14;A61K31/7068;A61K47/24;A61P35/00;C08G65/334
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 趙崇楊

本發明公開了一種GSH響應型吉西他濱聚合物，由親水性聚合物、含兩個羧基的二硫鍵化合物以及吉西他濱反應制備而成。其中，含兩個羧基的二硫鍵化合物與吉西他濱一步反應合成含二硫鍵的吉西他濱前藥，封閉固定吉西他濱藥物結構的活性基團，提高藥物的穩定性，減小藥物與正常細胞DNA結合機率。本發明還提供了一種由GSH響應型吉西他濱聚合物、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇2000組成的GSH響應型吉西他濱納米粒子。所述GSH響應型吉西他濱納米粒子的血液相容性良好，能夠抑制B細胞淋巴瘤細胞增殖，且具有氧化還原響應性，能夠在高濃度GSH腫瘤微環境的刺激下可控釋放吉西他濱，提高藥物對腫瘤的療效，減小藥物對機體毒副反應。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地，涉及一種GSH響應型吉西他濱納米粒子及其制備方法與應用。

背景技術

吉西他濱是一種親水性的胞嘧啶核苷衍生物，進入人體內后由脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝，其主要代謝物在細胞內摻入DNA，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞。因此，吉西他濱是一種破壞腫瘤細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥。

近年來，基于腫瘤微環境(如高濃度谷胱甘肽(GSH)，低pH)的獨特性質，一系列功能化的聚合物藥物偶聯物已被開發用于腫瘤微環境響應給藥，在藥物靶向遞送、控制釋放、改善療效等方面取得了很大的的進展。人們將治療腫瘤的藥物通過腫瘤微環境響應型化學鍵與藥物載體連接到一起，制備得到的腫瘤微環境響應型納米載藥系統對腫瘤組織刺激十分敏感，能夠選擇性地在腫瘤處釋放出藥物，不僅能夠提高藥物療效，而且能夠有效降低藥物對機體正常細胞的毒副作用。在腫瘤微環境響應型納米載藥系統的研究中，構建氧化還原響應遞藥系統是研究的熱點之一。現有的研究結果表明，腫瘤細胞內GSH濃度(0.5～10mmol/L)顯著高于正常細胞的GSH濃度(2～20μmol/L)，二硫鍵在高濃度GSH的作用下快速裂解，已被廣泛用作氧化還原響應遞藥系統的理想觸發器。目前，關于氧化還原響應遞藥系統負載吉西他濱藥物用于腫瘤治療的研究頗多，例如：Chen等人構建了一種用于細胞內給藥的還原響應交聯吉西他濱前藥膠束，所述還原響應交聯吉西他濱前藥膠束是聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(PEGMA)、7-(2-甲基丙烯酰乙氧基)-4-甲基香豆素(CMA)和丙烯酸2-((2-羥乙基)二硫烷基)乙酯-吉西他濱共聚合成的共聚物(HSEA-GEM)，具有“隱形”表面、光交聯特性和還原敏感，且能夠有效抑制BxPC-3胰腺癌細胞細胞的增殖(Chen X,et al.One-steppreparation of reduction-responsive cross-linked gemcitabine prodrug micellesfor intracellular drug delivery[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2019,181:94-101)；Sun等人構建了一種基于吉西他濱的小型載體共遞送三聯藥物，具體為：以氧化還原響應的吉西他濱(GEM)-綴合聚合物PGEM作為腫瘤穿透納米載體來共載免疫調節劑(NLG919，吲哚胺2，3-雙加氧酶1(IDO1)的抑制劑)和用于免疫化療組合療法的化療藥物(紫杉醇(PTX)，實驗結果表明，該小型載體共遞送三聯藥物能夠深入腫瘤滲透達到胰腺腫瘤的核心，顯示出較好的抗腫瘤活性(Sun J,et al.Triple Drugs Co-Delivered bya Small Gemcitabine-Based Carrier for Pancreatic Cancer Immunochemotherapy[J].Acta Biomaterialia,2020,106:289-300)。然而，活性小分子化療藥物吉西他濱進入機體與正常細胞的DNA結合很可能會對機體的正常組織產生毒副作用，因此，如何改善納米載藥系統中的吉西他濱在體循環中的穩定性以抑制化療藥物吉西他濱在正常組織部位與DNA結合仍是一個需要解決的難題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中存在的上述缺陷和不足，提供一種GSH響應型吉西他濱聚合物。

本發明的第二個目的在于提供上述GSH響應型吉西他濱聚合物的制備方法。