[發(fā)明專利]抗HER2抗體及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110852970.4
• 申請日: 2021-07-27
• 公開（公告）號: CN113999313A
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梅星星;湯偉佳;俞金泉;馮翠英;劉育杰
• 申請（專利權(quán)）人: 百奧泰生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K16/32
• 分類號: C07K16/32;A61K39/395;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了抗HER2抗體及其應(yīng)用，本發(fā)明提供的抗體可以用于治療HER2陽性疾病，也可以用于診斷或預(yù)后HER2陽性疾病。本發(fā)明抗體BAT0303F是由敲除巖藻糖轉(zhuǎn)移酶的宿主細胞表達，可增強抗體的ADCC效應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及抗HER2抗體及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2，又稱ErbB-2)是一種單鏈跨膜糖蛋白，分子量為185KD；胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，其包含I-IV四個子區(qū)域，靜息狀態(tài)下的胞外段的空間位置表現(xiàn)為類似配體結(jié)合后的活化狀態(tài)，在缺乏高親和力的天然配體下使其成為二聚體分子，胞內(nèi)部分具有酪氨酸激酶活性。HER2(即HER-2)是HER/erbB家族成員之一，該家族還包括HER1(即ErbB1或EGFR)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。HER2編碼基因位于17號染色體，其編碼I型跨膜生長因子受體酪氨酸激酶。在HER/erbB家族受體活化過程中，其胞外段與配體結(jié)合后，誘導(dǎo)受體二聚體形成，激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，活化以Ras/Raf/MEK/Erk及P13K/Akt為主的下游信號通路，并參與細胞增殖、凋亡調(diào)控等生物學功能。腫瘤中過表達的HER2可與自身，或在配體缺失的情況下與家族其他成員形成二聚體或異二聚體，導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)信號通路的異常活化。

正常機體組織中，HER2受體主要在胚胎發(fā)育期表達，成年后只在少數(shù)成熟機體組織中低表達。研究發(fā)現(xiàn)，25％-30％乳腺癌、約20％胃癌、約10％的卵巢癌細胞中過表達HER2。

曲妥珠單抗可以選擇性地作用于HER-2蛋白的細胞外IV區(qū)，并抑制腫瘤血管的形成，延緩腫瘤生長和進展。目前研究認為曲妥珠單抗的作用機制為：(1)結(jié)合Fc-γ受體，從而激活抗體介導(dǎo)細胞的細胞毒作用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)，產(chǎn)生機體免疫，殺傷HER-2陽性的腫瘤細胞；(2)通過作用于HER-2受體的胞外結(jié)構(gòu)域，抑制HER-2受體自身的同源二聚化，從而阻斷受體下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細胞存活與增殖；(3)通過抑制腫瘤血管表皮生長因子的形成，降低腫瘤血管的密度；(4)誘導(dǎo)HER-2陽性的癌細胞的自身降解死亡；(5)作用于PI3K-AKT信號途徑，從而阻斷腫瘤細胞下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)；(6)通過抑制P27kipl的形成來減少細胞周期蛋白D1的表達，促進細胞凋亡并使細胞周期停滯。帕妥珠單抗作為一種新型的人源化單克隆抗體，與曲妥珠單抗的作用位點(IV區(qū))不同，帕妥珠單抗與HER-2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)進行結(jié)合，阻斷HER-2與其他EGFR受體家族的異源二聚化作用，抑制與HER-2受體活性相關(guān)的腫瘤細胞的增殖與生存。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了可以特異性結(jié)合HER2的抗體。本發(fā)明提供的抗體可以用于治療HER2陽性疾病，也可以用于診斷或預(yù)后HER2陽性疾病。

在一些實施方案中，所述抗體為ADCC效應(yīng)增強的抗HER2抗體，用于靶向病患的細胞或組織，增強藥物的抗腫瘤療效。在一些實施方案中，所述抗體中巖藻糖基化水平不高于10％。在一些實施方案中，所述抗體中巖藻糖基化水平為約0、約1％、約2％、約3％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％，或這些數(shù)值中的任何兩個之間的范圍(包括端點)或其中任何值。