[發(fā)明專利]一種川芎嗪納米晶體、川芎嗪納米晶體溫敏性水凝膠、制備方法及其應用

在審

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• 申請日: 2021-07-27
• 公開（公告）號: CN113520992A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設計）人: 陳芹;陳彥;吳星偉;管懷進;劉聰燕
• 申請（專利權）人: 陳芹
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/4965;A61K47/26;A61K9/14;A61P7/04;A61P27/02
• 代理公司: 成都魚爪智云知識產(chǎn)權代理有限公司 51308
• 代理人: 谷科均

本發(fā)明提出了一種川芎嗪納米晶體、川芎嗪納米晶體溫敏性水凝膠、制備方法及其應用，涉及藥物技術領域。該川芎嗪溫敏性水凝膠由川芎嗪納米晶體、泊洛沙姆和增溶劑維生素E聚乙二醇琥珀酸酯組成，所述中藥單體川芎嗪包裹于納米晶體膠束中。眼用溫敏性水凝膠是基于泊洛沙姆共聚物的溫敏水凝膠所制成，載難溶性藥物川芎嗪。本發(fā)明的優(yōu)點在于川芎嗪溫敏性水凝膠具有溫度依賴型可快速發(fā)生溶膠?凝膠轉變的物理交聯(lián)方式，緩釋效果佳，藥物粒徑小、組織穿透力強、藥物溶解度增加、載藥量提高、包封率大于95％，生物利用度及生物相容性高，無明顯全身毒副反應。此制備方法工藝簡單，耗時短且成本低，便于推廣。本發(fā)明具有良好的臨床應用前景和開發(fā)價值。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物技術領域，具體而言，涉及一種川芎嗪納米晶體、川芎嗪納米晶體溫敏性水凝膠、制備方法及其應用。

背景技術

視網(wǎng)膜新生血管形成(Retinal neovascularization，RNV)和脈絡膜新生血管形成(Choroid neovascularization，CNV)與多種眼病相關，如糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy,DR)、濕性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-related maculardegeneration，nAMD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病以及視網(wǎng)膜中央和分支靜脈阻塞等。在發(fā)達國家，nAMD是50歲以上人群失明的主要原因，其特征是CNV的形成。CNV的形成源于不成熟的新生血管破壞布魯赫膜，并從下面的脈絡膜向外視網(wǎng)膜生長，是一個涉及炎癥和血管生成的過程。

針對眼底出血性疾病的治療方法中，玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子抑制劑(anti－vascular endothelial growth factor therapy，Anti－VEGF)的抗新生血管藥物治療已被認為是針對CNV的一線治療策略，雖然這些藥物在治療新生血管性眼病中取得了一定的療效，但同時也存在很大的局限性。主要缺點是藥物分子量較大且療效較短，而玻璃體蛋白清除率高，因此需要經(jīng)眼內玻璃體腔反復注射，感染、出血和血管栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生幾率大大增加。并非所有患者都從這種治療中獲益。有部分患者需要反復注射，甚至終生治療，并且治療效果不理想。

川芎作為祖國傳統(tǒng)中草藥，生物活性成分2，3，5，6四甲基吡嗪(TMP)，也稱為川芎嗪，具有活血化瘀、抗氧化、調節(jié)血脂、改善血液流變學等作用，常用于治療冠心病心絞痛等疾病。川芎嗪潛在治療機制包括調節(jié)免疫系統(tǒng)和增強抗炎作用。川芎嗪是一種脂溶性藥物，在水中溶解度低，如何增加其在水溶劑中的溶解度以利于吸收一直是藥品研發(fā)的挑戰(zhàn)。

CNV需要活性物質的持續(xù)釋放才能獲得成功的療效，研發(fā)新的持續(xù)有效釋放的活性藥物能避免藥物的快速清除和減少多次注射的風險。溫敏水凝膠材料是環(huán)境溫度下的低粘度聚合物水溶液，該類水凝膠可通過膠束的增溶作用改善藥物包載性能，從而實現(xiàn)藥物的長效緩釋，以良好的生物相容性和藥物在靶器官的安全有效釋放，成為“藥物倉庫”延長藥物在眼部的滯留時長。基于納米復合溫敏水凝膠的藥物載體，藥物先從納米晶體顆粒釋放到水凝膠，再從水凝膠擴散至眼部，因此具有更好的緩釋效果。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種川芎嗪納米晶體溫敏性水凝膠，該溫敏性水凝膠的載藥量高，包封率大于95％，可用于玻璃體內的長效緩釋，減少注射頻次。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種川芎嗪納米晶體，該川芎嗪納米晶體可用于眼部注射。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種前述川芎嗪納米晶體的制備方法，此制備方法工藝簡單，晶體粒徑均一，可用于后續(xù)溫敏性水凝膠的制備。

本發(fā)明的第四目的在于提供一種前述川芎嗪納米晶體溫敏性水凝膠的制備方法，此制備方法工藝簡單，耗時短，生產(chǎn)成本低，并且整個過程安全無毒，便于推廣。

本發(fā)明的第五目的在于提供一種前述的川芎嗪納米晶體溫敏性水凝膠在制備用于治療眼部出血性疾病的溫敏水凝膠納米遞藥系統(tǒng)中的應用。

本發(fā)明解決其技術問題是采用以下技術方案來實現(xiàn)的。