[發明專利]Tioxazafen和阿塔魯倫中間體的電化學制備方法

在審

• 申請號: 202110848665.8
• 申請日: 2021-07-25
• 公開（公告）號: CN113502491A
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 葉姣;江嬋;蹇湘鄂;胡艾希
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C25B3/23
• 分類號: C25B3/23;C25B3/09;C25B3/07;C25B3/05;C07D333/20;C07D271/06
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及式Ⅰ所示3?苯基?5?芳基?1,2,4?噁二唑電氧化制備方法，其制備反應如下：其中，R選自：氫、4?氟、4?氯、2?溴、4?叔丁基、3?甲基或3,4?二甲基；Ar選自：苯基、2?噻吩基、2?氟苯基、4?氯苯基、2?溴苯基、4?氟苯基或4?甲苯基。電氧化制備方法是在非隔膜式電解槽中，以(Z)?N'?羥基?N?(芳甲基)苯甲脒、有機溶劑、堿和電解質為電解液，在一定溫度下，恒電壓電解一定的時間，電氧化反應得到3?苯基?5?芳基?1,2,4?噁二唑(Ⅰ)。本發明的電氧化制備方法可用于制備Tioxazafen和阿塔魯倫。

技術領域

本發明涉及殺線蟲劑Tioxazafen和治療杜氏肌營養不良癥(DMD)藥物Ataluren(阿塔魯倫) 中間體的電氧化制備方法，具體是(Z)-N'-羥基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲脒經電氧化制備 Tioxazafen和(Z)-N-(2-氟芐基)-N'-羥基-3-甲基苯甲脒經電氧化制備5-(2-氟苯基)-3-(3-甲苯 基)-1,2,4-噁二唑。

背景技術

Tioxazafen[Ⅰa,化學名稱為：3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑]是由孟山都公司合成的二 唑類的殺線蟲劑。2013年，孟山都開發了Tioxazafen。2015年，孟山都申請了Tioxazafen在 北美自由貿易區(NAFTA)的聯合評審。2017年5月1日，美國環保署(EPA)批準登記了82.5％ Tioxazafen原藥和45.9％(或541g/L)Tioxazafen懸浮劑。作為新有效成分，其10年期的登記 資料保護權將終止于2027年4月30日。EPA批準登記的Tioxazafen懸浮劑(NemaStrike)，用 于玉米、大豆和棉花等三大作物，基于EPA登記，NemaStrike現已獲得美國45個州登記， 于2018年種植季上市。

噻唑膦(Fosthiazate)和Fluensufone是具有噻唑環結構的殺線蟲劑，分子中含有N、S、P、 F、Cl等元素，生產過程中廢氣和廢水中含有有機硫和有機磷等化合物，對環境污染較大。 Imicyafos是硫代磷酸酯類殺線蟲劑，分子結構中也具有N、S、P元素，在合成過程中需要用 到二丙基硫、三氯化磷等化合物，對環境影響也較大。Tioxazafen的分子結構中不含P元素， 合成過程中無需用到氣味大、污染嚴重的原料，能達到清潔生產的效果，在不久的將來，殺 線蟲劑Tioxazafen必定能夠代替噻唑膦、Imicyafos、Fluensufone成為殺線蟲的主要品種。

作為一種新型、廣譜、內吸性種子處理非熏蒸性殺線蟲劑，Tioxazafen具有全新的作用 機制，它能夠通過影響線蟲核糖體的活性，導致靶標線蟲體內基因發生突變，從而發揮藥效。 Tioxazafen具有很好的選擇性，只對為害寄生線蟲有影響，對非靶標線蟲無害。由于Tioxazafen 懸浮劑在植物根部滯留時間較長，能夠提供75天的持效期，因而能夠有效防控兩代線蟲。 Tioxazafen還能夠增強作物根系的活力，因而能夠顯著提高作物產量[張明明.新型殺蟲、殺螨 劑與植物生長調節劑的設計、合成.及生物活性研究.青島科技大學博士論文，2019]。

Tioxazafen(Ⅰa)的合成方法：劉安昌等[新型殺線蟲劑Tioxazafen的合成.農藥，2014， 53(8)：561-563]報導了以2-噻吩甲酰氯和N-羥基苯甲脒為原料，乙酸丁酯為溶劑，氫氧化鈉， 在室溫下攪拌2h，然后升溫回流繼續反應4h得Tioxazafen，收率86.3％。其中，合成N-羥 基苯甲脒的收率82.9％，合成2-噻吩甲酰氯的收率88.5％。該工藝使用了較大毒性的苯甲腈 和具有強刺激性氣味的二氯亞砜，污染環境且危害實驗人員安全。

Dahlb等[WO2006114400，2006年]描述了以2-噻吩甲酰氯和N-羥基苯甲脒為原料，以吡 啶為溶劑，回流下合成TioxazafenⅠa。該方法使用氣味較強的吡啶為溶劑，嚴重污染環境。