[發明專利]一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法

有效

• 申請號: 202110845026.6
• 申請日: 2021-07-26
• 公開（公告）號: CN113429303B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 何勇;高永好;楊士偉;彭扶云;胡偉;桂雙英;何寧;吳宗好
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C217/74;C07C213/02;C07C53/10;C07C51/43;C07C51/41
• 代理公司: 合肥中博知信知識產權代理有限公司 34142
• 代理人: 管秋香

本發明公開了一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法，涉及藥物有機合成技術領域，本發明以對甲氧基苯乙腈和環己酮為起始原料，經縮合反應、還原反應和甲基化反應制備鹽酸文法法辛，整個合成路線的原料易得，反應條件溫和，操作簡便易行，收率高，環境友好，制備方法的重復性好，能夠制得高收率、高純度的鹽酸文拉法辛，從而適用于工業化生產。

技術領域：

本發明涉及藥物有機合成技術領域，具體涉及一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法。

背景技術：

抑郁癥，作為現代經濟高速發展的“副產物”，已越來越廣泛地影響人們的生活。有資料顯示，我國70％的人處于亞健康狀態，與心理相關的疾病患者約占人群的5％-10％，精神疾患和心理障礙已成為多發病、常見病。世界衛生組織(WHO)發表的《世界衛生報告》顯示，抑郁癥已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。

WHO數據顯示，全球的抑郁癥患者超過3億。我國抑郁癥患病率達2.1％，抑郁癥已成為一個全球關注的問題，同時也推動著抗抑郁藥物的市場擴容。米內網數據顯示，2019年中國公立醫療機構終端抗抑郁化藥銷售額突破90億元，同比增長超10％。隨著人們就診觀念的改變和醫生對抑郁癥識別率提高，抗抑郁藥物市場的巨大潛力將進一步被開發。

鹽酸文拉法辛(venlafaxine?hydrochloride)為苯乙胺類衍生物，是二環類非典型抗抑郁藥，由美國Wyeth-Ayerst公司研制，1994年4月首次在美國上市，1997年在我國開始應用。鹽酸文拉法辛是第一個5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是不同于其他抗抑郁藥物的、具有獨特化學結構和神經藥理活性的新型抗抑郁藥。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋體的藥理活性有差異，當右旋體主要抑制5-HT時，左旋體同時抑制5-HT和NE的再攝取。它對腎上腺素能、M1膽堿能及組胺H1受體無明顯親和力，因此其不良反應較少，且由于其對β受體的快速下調作用而起效快。與其他抗抑郁藥相比，鹽酸文拉法辛具有有效率和痊愈率高、療效快、藥物相互作用少等明顯優勢，已成為治療抑郁癥的一線藥物。

鹽酸文拉法辛(式I)，化學名為(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽，其結構如下：

目前很多專利和文獻公開了鹽酸文拉法辛的不同合成方法。其中，化合物1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環己醇(式II)是一個非常重要的關鍵中間體，有很多專利以它作為原料合成鹽酸文拉法辛。

JMC文獻報道的合成工藝路線以4-甲氧基苯乙腈為原料，經縮合反應、還原反應、甲基化反應得鹽酸文拉法辛，收率為37.8％。該路線的缺點是必須在-78℃條件下使用正丁基鋰，反應條件苛刻，設備要求高。

專利CN99113785公開的合成工藝路線是以4-甲氧基苯乙酸為原料，經氯化反應、胺化反應、Ivanov反應、加成反應及還原反應得到鹽酸文拉法辛，收率為38％。該路線需要用到腐蝕性試劑氯化亞砜，且在應用格氏試劑時條件也較苛刻，限制了其工業化應用。

專利EP00945958公開的合成工藝路線是以4-甲氧基苯乙酸原料，經酯化反應、Claisen縮合反應、胺化反應、催化氫化反應、格氏反應得到鹽酸文拉法辛，收率為38％。該路線反應步驟多，操作較復雜，成本較高，難以工業化生產。

專利EP01303347公開的合成工藝路線是以4-甲氧基苯甲醛為原料，經格氏反應、氧化反應、溴化反應、氰化反應、催化還原反應及甲基化反應得到鹽酸文拉法辛，收率為24.2％。該工藝路線較長，收率較低，工業化應用價值不大。