[發(fā)明專利]八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110843596.1
• 申請日: 2021-07-26
• 公開（公告）號: CN113429428B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 龍韜;陳丕證;王利青;趙鑫
• 申請（專利權(quán)）人: 北京百靈威科技有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;C07D257/02
• 代理公司: 北京安度修典專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11424
• 代理人: 楊方成

本發(fā)明公開了一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物、制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示，其中，X選自氟、氯、溴、碘。本發(fā)明路線設(shè)計合理，原料安全易得，工藝安全性高，反應(yīng)選擇性高，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品收率高，能充分滿足產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物及其制備方法，以及采用這種化合物制備普樂沙福的方法。

背景技術(shù)

普樂沙福(Mozobil)，別名Plerixafor，在2018年以“釋倍靈”之名獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國上市。普樂沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4阻斷劑，并阻斷其同源配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)的結(jié)合。SDF-1α和CXCR4被認(rèn)為在人造血干細(xì)胞(HSCs)的移植和返回到骨髓腔中起作用。一旦進(jìn)入骨髓，干細(xì)胞CXCR4可以錨定這些細(xì)胞到骨髓基質(zhì)，直接通過SDF-1α或誘導(dǎo)其他粘附分子。普樂沙福治療導(dǎo)致小鼠，狗和人類的循環(huán)造血祖細(xì)胞的白細(xì)胞增多和升高。普樂沙福驅(qū)動的CD34+細(xì)胞能夠在犬移植模型中具有長達(dá)一年的再生能力。普樂沙福適用于與粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)合用動員造血干細(xì)胞治療非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

普樂沙福的化學(xué)名為1,4-雙((1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-1-基)甲基)苯，其分子結(jié)構(gòu)為：

目前工業(yè)上制備普樂沙福的方法，主要采用以下兩種合成方法：

(一)第一條路線是目前使用最多的1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷三保護(hù)合成路線。以N,N’-雙(3-氨丙基)乙二胺為起始原料，經(jīng)對甲苯磺酰氯保護(hù)，再關(guān)環(huán)，然后在強(qiáng)酸性條件下脫保護(hù)，堿化得到關(guān)鍵中間體1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷；接下來將1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷用三氟乙酰基，對甲苯磺酰基等保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行三保護(hù)，繼續(xù)與對二溴芐橋連，最后脫保護(hù)得到普樂沙福。典型的合成工藝在陳貝貝等于《合成化學(xué)》2015年第23卷第8期774-777頁所發(fā)表的合成文獻(xiàn)《普樂沙福的合成工藝改進(jìn)》中進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

該方法存在四個比較嚴(yán)重的問題：第一，合成路線冗長，總共有7步反應(yīng)；第二，反應(yīng)危險性大，第3步反應(yīng)中需要使用大量腐蝕性極強(qiáng)的90％硫酸進(jìn)行脫保護(hù)；第三，反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性差，經(jīng)歷了兩次四步的保護(hù)/脫保護(hù)反應(yīng)，同時也產(chǎn)生了大量三廢；第四，反應(yīng)收率較低，文獻(xiàn)中制備克級普樂沙福的收率僅為30％，也導(dǎo)致整條路線的經(jīng)濟(jì)性較差。

(二)第二條路線是路線比較短的1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-5,7,12-三酮橋連合成路線。以乙二胺為原料，先分別與丙烯酸酯或丙二酸酯縮合，再分別丙二酸酯或丙烯酸酯縮合關(guān)環(huán)得到1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-5,7,12-三酮；接下來1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-5,7,12-三酮與對二溴芐橋連，最后還原得到普樂沙福。典型的合成工藝在楊尚彥等于《中國藥物化學(xué)雜志》2010年第20卷第6期511-513頁所發(fā)表的合成文獻(xiàn)《普樂沙福的合成工藝改進(jìn)》中進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

該方法存在三個比較嚴(yán)重的問題：第一，原料乙二胺屬于易制爆品，采購困難；第二，關(guān)環(huán)效率低，目前最高收率僅為45.2％，最低收率更是低至11.4％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到工業(yè)化生產(chǎn)的要求；第三，反應(yīng)總收率低，文獻(xiàn)中制備克級普樂沙福的收率僅為27.5％，也導(dǎo)致整條路線的經(jīng)濟(jì)性較差。

這兩條路線中所存在的上述問題都嚴(yán)重限制了該些工藝的進(jìn)一步應(yīng)用，也使得該產(chǎn)品的公斤級和百公斤級放大變得比較困難。

為了解決普樂沙福現(xiàn)有工藝路線步驟較長，安全性較差，原料采購困難，產(chǎn)品收率低等問題，尋找一種路線設(shè)計合理，原料危險性低，工藝安全性高，產(chǎn)品收率高的普樂沙福的工業(yè)化生產(chǎn)方法具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容