[發明專利]一種多西紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202110843239.5
• 申請日: 2021-07-26
• 公開（公告）號: CN113636956A
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 吳正治;龍伯華;姜倩倩;汪夢霞;李利民;李子雯
• 申請（專利權）人: 深圳市老年醫學研究所;吳正治
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/22
• 代理公司: 重慶宏知億知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 50260
• 代理人: 梁山丹

1.一種多西紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)在甲醇溶劑中，化合物1與二氯亞砜于回流溫度下反應，反應后混合物在四氫呋喃-水混合溶劑中于室溫下與碳酸氫鈉及Boc酸酐反應，反應后混合物在四氫呋喃-乙醇混合溶劑中，與硼氫化鈉和氯化鋰于室溫下反應，并在反應結束后滴加濃鹽酸，如此產生化合物4；

(2)在乙酸乙酯溶劑中，化合物4與IBX于回流溫度下反應，反應后混合物在二氯甲烷溶劑中與三乙胺和丙酮氰醇于室溫下反應，反應后混合物在甲醇溶劑中于回流溫度下與乙酰氯反應，反應后混合物在四氫呋喃溶劑中與N,N-二異丙基乙胺及三光氣于室溫下反應，反應后混合物在四氫呋喃溶劑中于室溫下和DMAP和Boc酸酐反應，反應后所得混合物經濃縮后用石油醚：乙酸乙酯＝4：1為洗脫液快速柱層析分離首先得到化合物9，然后得到化合物10；

(3)將化合物9溶于甲醇中，加入碳酸銫，室溫下反應5h，反應結束后低溫下減壓濃縮，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，萃取、干燥，過濾濃縮，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1為洗脫液快速柱層析分離得到化合物11；

(4)將化合物10溶于甲醇中，加入碳酸銫，室溫下反應5h，反應結束后低溫下減壓濃縮，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，萃取、干燥，過濾濃縮，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1為洗脫液快速柱層析分離得到化合物12；

反應路線如下式：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述二氯亞砜與化合物1的摩爾比為3-5：1。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述碳酸氫鈉與化合物1的摩爾比為3-5：1。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述Boc酸酐與化合物1的摩爾比為1-1.02：1。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述硼氫化鈉與化合物1的摩爾比為2-4：1；氯化鋰與化合物1的摩爾比為2-4：1。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述IBX與化合物4的摩爾比為2-5：1。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述三乙胺與化合物4的摩爾比為1.2-2：1；丙酮氰醇與化合物4的摩爾比為1.2-2：1。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述乙酰氯與化合物4的摩爾比為20-40：1。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述N,N-二異丙基乙胺與化合物4的摩爾比為3-5：1。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述三光氣與化合物4的摩爾比為1.0-1.2：1。

11.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述DMAP與三乙胺的摩爾比為1.0-1.5：1。

12.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述Boc酸酐與化合物4的摩爾比為1.0-1.05：1。

13.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中碳酸銫與化合物9的摩爾比為0.2-0.5：1；步驟(4)中碳酸銫與化合物9的摩爾比為0.2-0.5。