[發明專利]一種多西紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202110843239.5
• 申請日: 2021-07-26
• 公開（公告）號: CN113636956A
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 吳正治;龍伯華;姜倩倩;汪夢霞;李利民;李子雯
• 申請（專利權）人: 深圳市老年醫學研究所;吳正治
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/22
• 代理公司: 重慶宏知億知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 50260
• 代理人: 梁山丹

本發明公開了一種多西紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法，以廉價易得的L?苯甘氨酸1為原料，該路線操作方便，立體選擇性好，反應條件溫和，分離純化簡單，總產率較高，可以放大制備。采用的原料無毒，生產過程無污染，環境友好，為產品的工業化規模生產和商品化創造了良好的條件。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種多西紫杉醇手性側鏈中間體的制備方法。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel)是從紅豆杉科紅豆杉屬植物的樹皮中提取得到的二萜類化合物(結構式見式1)。是一種新型的微管穩定劑，具有獨特抗癌活性，被美國國立癌癥研究所認為是近15～20年來腫瘤化療的最重要的進展。作為晚期卵巢癌的二線治療藥，至今已在40多個國家獲準上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃腸道癌及介入治療后的血管再狹窄等治療上顯示了令人鼓舞的療效。紫杉醇由于資源匱乏和水溶性低的問題而限制了它的臨床應用。

多西紫杉醇(Docetaxel)是以紫杉樹中的化學物質10-脫乙酰基巴卡丁III為基礎而合成出來的一種藥物(結構式見式1)。它的化學結構式以及藥物作用機制與紫杉醇相似，即抑制微管的解聚，抑制細胞分裂。

式1:紫杉醇、多西紫杉醇以及10-脫乙酰基巴卡丁III的結構式

多西紫杉醇對多種小鼠及人的腫瘤細胞株具有強烈的細胞毒作用，其細胞毒作用是紫杉醇的1.3-12倍；而且它的水溶性和生物利用度較好，毒副作用也較低，同時具有協同抗癌作用。1996年經美國FDA批準用于肺癌、乳腺癌、結腸癌等的治療，是抗腫瘤臨床常用藥物之一。因此它具有很好的市場應用前景。

由于全合成存在著許多局限性，為了滿足現代藥用需求，目前多西紫杉醇的化學合成主要采用半合成法。多西紫杉醇的半合成主要包括三個部分：側鏈的合成，母核的保護，側鏈與母核鏈接。半合成路線以自然界中含量較高的10-脫乙酰基巴卡丁III為母核原料，通過與左邊的手性側鏈的酯化反應，最后脫除保護基得到目標產物。

1994年法國科學家Eric Dkliir等人報道以(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸甲酯為起始原料合成多西紫杉醇(見下式)。

2010年Jean-Pierre Genêt等人報道以(2S,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸甲酯為起始原料，在關鍵的酯化反應中在高溫條件下完全的異構化能夠發生；通過五步反應也能以較高總產率制備出多西紫杉醇(見下式)。

文獻報道的多西紫杉醇的合成均需要合成手性側鏈中間體來完成。目前多西紫杉醇手性中間體的合成主要有三種方法。

(1)文獻【Chem.Commun.,1994,21-22】公開了Sharpless不對稱雙羥化反應法

該合成路線通過Sharpless不對稱雙羥化然后化學選擇性以及立體選擇性的引入疊氮基團，立體選擇性好，總產率較高，但路線冗長，操作繁瑣。而且Sharpless雙羥基化反應所需的鋨酸鉀K₂(OsO₂(OH)₄)以及配體價格昂貴，成本較高。

(2)文獻【Eur.J.Org.Chem.,2002,2260-2264】公開了Sharpless不對稱羥胺化法

該路線通過Sharpless不對稱羥胺化反應一鍋法合成目標化合物，非常簡潔高效；但立體選擇性較差，ee值只有80％。而且反應所需的鋨酸鉀K₂OsO₂(OH)₄以及配體價格昂貴，成本較高。