[發(fā)明專利]一種環(huán)己烷甲酰胺的新晶型及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110833134.1
• 申請(qǐng)日: 2021-07-22
• 公開（公告）號(hào): CN113968843A
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭歡;張鳳杰;張良
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海希邁醫(yī)藥科技有限公司;上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬莉華

本發(fā)明提供了(cis)?N?((S)?1?(6?(4?氟?1H?吡唑?1?基)吡啶?3?基)乙基)?1?甲氧基?4?(4?甲基?6?((5?甲基?1H?吡唑?3?基)氨基)嘧啶?2?基)環(huán)己烷甲酰胺(式(I)化合物)的新晶型及其制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及(cis)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環(huán)己烷甲酰胺的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

RET(Rearranged during transfection)是一種較為罕見的原癌基因，它位于人體10號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，編碼一個(gè)受體酪氨酸激酶。該受體跨越細(xì)胞膜兩側(cè)，通過形成蛋白復(fù)合體完成信號(hào)傳導(dǎo)。RET蛋白在腎、腸胃系統(tǒng)的發(fā)育方面起著重要作用。在多種癌癥中，RET基因改變會(huì)導(dǎo)致激酶激活，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤的形成和生長(zhǎng)。起初，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)RET基因改變與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生有關(guān)；近年來研究表明，在最致命的癌種之一—非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中也發(fā)現(xiàn)了該基因的改變。目前，全球并無任何可選擇性靶向RET突變或融合的抗癌藥物獲批。雖然有幾款已上市的多激酶抑制劑(MKIs)藥物能夠起到一定抑制作用，但它們靶向特異性不高，對(duì)RET活性的抑制效果有限，同時(shí)也可能因脫靶效應(yīng)而產(chǎn)生毒副作用。以發(fā)生RET融合的NSCLC治療為例，這些MKIs藥物的客觀緩解率(ORR)在28％～47％之間，且腫瘤很快會(huì)產(chǎn)生耐藥突變。因此，對(duì)選擇性靶向RET改變和預(yù)期耐藥突變以提供持久臨床益處的精準(zhǔn)療法存在著迫切的需求。

Pralsetinib(又名BLU667)是藍(lán)圖藥物公司(Blueprint MedicinesCorporation)研發(fā)的口服、強(qiáng)效且對(duì)RET融合和突變(含耐藥突變)具有高選擇性的RET抑制劑，在靶向RET突變、融合及預(yù)期耐藥機(jī)制方面顯示出良好治療前景。臨床前研究顯示，式(I)化合物對(duì)RET的選擇性是大多數(shù)經(jīng)檢測(cè)激酶的100多倍，且對(duì)常見的RET融合、突變和預(yù)期的耐藥突變也具有很強(qiáng)的活性，能夠強(qiáng)有力抑制NSCLC、MTC和結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)，其中包括對(duì)其他多激酶抑制劑(MKIs)產(chǎn)生耐藥的腫瘤。2020年9月，該藥物獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Gavreo。Pralsetinib的化學(xué)名稱為(cis)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環(huán)己烷甲酰胺，其分子結(jié)構(gòu)式如下所示：

專利WO2017079140報(bào)道了式(I)化合物，但未披露關(guān)于其晶型的信息。FDA報(bào)道Pralsetinib是一種BCS2化合物，具有低溶解性和高滲透性。在pH1.99至pH 7.64水性介質(zhì)中的溶解度為0.880mg/mL至0.001mg/mL(pH1.99時(shí)溶解度為0.880mg/mL，pH7.64時(shí)為0.001mg/mL)。較低的溶解度會(huì)導(dǎo)致生物利用度低。對(duì)于藥物研發(fā)來講，對(duì)多晶型的研究是一個(gè)至關(guān)重要的內(nèi)容。晶型不同可造成藥物的溶解度、穩(wěn)定性和流動(dòng)相等差異，從而影響藥物的安全性和有效性，進(jìn)而導(dǎo)致臨床效果的不同。為提高生物利用度和制備穩(wěn)定的、適于藥用的劑型，需要提供溶解度大、穩(wěn)定性高、易于制備的晶型。因此，亟待針對(duì)該化合物的晶型開展研究，以找到適合藥物開發(fā)的晶型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供易于制備、穩(wěn)定性高的式(I)化合物的新晶型，以滿足藥物研究及工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)化合物的晶型：所述晶型包括晶型CM-I、晶型CM-II、晶型CM-III、晶型CM-IV、晶型CM-V、晶型CM-VI、晶型CM-VI、晶型CM-VII和/或晶型CM-VIII。

優(yōu)選地，所述晶型選自下組：晶型CM-I、晶型CM-II、晶型CM-III；