[發明專利]靶向造影劑、產品、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202110832429.7
• 申請日: 2021-07-22
• 公開（公告）號: CN113521313A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 侯征;趙靜
• 申請（專利權）人: 戴格普瑞生物科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 蘇州三英知識產權代理有限公司 32412
• 代理人: 朱如松

本發明公開了靶向造影劑，其特征在于，具有如下結構：其中，R₃為熒光基團；R₄為熒光淬滅基團；Y₁和Y₂為三取代基團；L₁、L₄、L₅為二取代基團，并且L₄或L₅包括二肽?Gly?Pro?或二肽?Gly?Arg?。通過對多種腫瘤的高效響應，增強了響應的范圍，滿足實體識別和邊界識別要求。

技術領域

本發明是關于輔助診療技術，特別是關于一種靶向造影劑。

背景技術

癌癥是全球第二大死因，全球約六分之一的死亡由癌癥引起。對于大多數惡性腫瘤患者來說手術是有效的首選治療方法。研究表明，在對腫瘤進行更徹底切除的同時對周圍健康組織盡可能多地加以保護，對于患者的預后至關重要，例如，顯微鏡下根治性切除的前列腺癌患者(R0，20.3個月)的平均存活時間是姑息性切除患者(R1，10.3個月)的兩倍(Garcea,G.,Dennison,A.,Pattenden,C.,Neal,C.,Sutton,C.,Berry,D.(2008).SurvivalFollowing Curative Resection for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.ASystematic Review ofthe Literature.JOP:Journal ofthe pancreas.9.99-132.)。完整切除需要在術中對腫瘤邊緣和殘留病變進行有效的檢測。在大多數手術情況下，外科醫生只能依靠視覺和觸感反饋來區分腫瘤與周邊正常組織之間的細微差別，而微創手術又限制了醫生的視覺和觸感，給手術帶來挑戰。這些原因造成實體瘤手術治療的臨床效果在過去十幾年沒有發生顯著的改進。在對美國國家癌癥數據庫(NCDB)中2008-2012年6,495,889例包括乳腺癌、結直腸癌等十種實體瘤手術治療的分析中，發現陽性切除邊緣的發生率為8.85％，在卵巢癌和前列腺癌中更分別高達35.00％和21.03％。陽性切除邊緣通常需要額外的輔助治療，大幅度增加患者和醫療系統的負擔。(Orosco,R.K.,Tapia,V.J.,Califano,J.A.,Clary,B.,Cohen,E.E.W.,Kane,C.,…Nguyen,Q.T.(2018).Positive SurgicalMargins in the 10Most Common Solid Cancers.Scientific Reports,8(1).doi:10.1038/s41598-018-23403-5)。MRI、CT和PET-CT等分子影像雖然已經廣泛應用于癌癥早期檢測以及原位、區域性和遠端復發監測，但它們無法在術中提供實時準確的影像學指導?？焖倮鋬霾±硎切g中即時診斷的主要手段，可將診斷時間縮短至30min，但仍有取樣代表性差、準確度偏低、時間過長的缺陷。

熒光影像設備易于在手術室內安裝。熒光分子從受激到可視只需幾毫秒，可以用于腫瘤組織的體內實時成像。與可見光相比，近紅外光(700-900nm)能夠穿透更深的生物組織、減小組織的光學吸收散射和自發熒光，從而增強信噪比。近紅外熒光成像系統可以把熒光信號與普通的RGB彩色視頻合并在一起，幫助醫生獲取解剖定位。因此熒光影像在手術導航中有著巨大的發展潛力。熒光造影劑在熒光影像的發展過程中起了至關重要的作用。近紅外熒光造影劑吲哚菁綠(ICG)1959年獲得FDA批準，常規用于血管灌注造影成像，評估心臟和肝臟功能，在腹腔鏡和機器人手術中，ICG由于敏感度高、可以彌補觸感缺失，而在前哨淋巴結定位和肝腫瘤成像等方面得到廣泛的應用。2017年，5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽(5-ALA)作為熒光造影劑獲得FDA批準用于高級神經膠質瘤(HGG)的手術治療，這一批準是在5-ALA在歐洲獲批使用十年之后，基于多中心3期臨床試驗的結果作出的。5-ALA可以輔助惡性組織可視化，幫助醫生更徹底地切除腫瘤，改善患者的預后。它的獲批標志著：(1)術中對腫瘤組織和切除邊緣的實時檢測正在得到重視；(2)監管機構已經把用于手術導航的熒光造影劑與治療藥物加以區別對待，并著手制定合理的標準推動熒光造影劑的審批。5-ALA的獲批是一個重要的里程碑，為熒光造影劑的發展創造了有利條件。