[發明專利]多肽綴合物在制備治療糖代謝相關疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110819329.0
• 申請日: 2021-07-20
• 公開（公告）號: CN115634285A
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 徐敏;孫杲;張映輝
• 申請（專利權）人: 派格生物醫藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K47/60;C07K14/605;A61P3/08
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明屬于醫藥領域，具體來說，本發明涉及一種多肽綴合物及多肽綴合物在制備治療糖代謝相關疾病的藥物中的應用。本發明的多肽綴合物由胰高血糖素突變體與一個或多個聚乙二醇綴合形成，該多肽綴合物能夠迅速提升體內血糖水平，并且長效維持體內血糖水平穩定，適用于對先天性高胰島素血癥及各類低血糖病癥的治療。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體來說，本發明涉及一種多肽綴合物及多肽綴合物在制備治療糖代謝相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

低血糖癥狀的誘發因素復雜，可能伴隨多種疾病發生。先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinism，CHI)是由于各種先天病因導致胰島素過量分泌而出現低血糖的病癥，是導致新生兒和兒童嚴重。據統計，活產嬰兒中CHI的發病率為1/30000～1/50000，而在相對封閉環境內通婚比較高的國家和地區(如阿拉伯地區)CHI的發病率可高至1/2500^[1]。持續性和復發性的低血糖、低血糖狀態下不恰當的胰島素分泌為CHI的重要臨床特征。由于CHI患者反復發生低血糖，可導致不可逆的中樞神經系統損傷甚至死亡，故早期識別、診斷和合理治療十分重要。

低血糖也可能是由于醫源性胰島素過多、磺脲類降糖藥等的不當使用導致，或伴隨妊娠、術后、腫瘤、肝病等因素發生。當發生低血糖時，腦細胞主要用到的葡萄糖、酮、乳糖等的水平無法維持，并且來自體內蛋白質和脂肪的能量供給受阻，導致腦細胞損傷。因此，本領域亟需針對低血糖相關疾病開發及時有效且能長效維持血糖水平的治療方法。

CHI的形態學具有多樣性，最常見的兩種組織學類型是局灶型和彌散型。其中，局灶型病變是一種增生腺瘤，通常病變范圍小，病灶中心的異常胰島β細胞的核比較大，胞漿豐富且形態不規則，異常的胰島β細胞極度活躍，導致整個病灶的胰島素分泌水平極度增高。彌漫型病變影響胰島的所有β，胰島β細胞普遍擁有較大的細胞核及較多的細胞漿，分泌胰島素功能旺盛。遺傳學方面，參與調控胰島素分泌的關鍵基因突變是導致CHI的關鍵病因，ABCC8、KCNJ11、CLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、HNF4A等基因的突變已確認與CHI有關，其中，彌漫型CHI最常見于K_ATP通道編碼基因(ABCC8、KCNJ11)隱性突變所致，約占到40～45％^[2]。

嬰幼兒期CHI的治療目標是減少低血糖對中樞神經系統的損害。外科手術是可選的治療手段，對于局灶型CHI，直接切除病灶即可；對于彌散型CHI，面臨的情況則較為復雜，局部切除手術很難達到完全治愈，大部分病例需要進行胰腺次全切除術(切除95％～98％的胰腺)，這種手術具有發展為胰腺外分泌功能不全和糖尿病的高風險，需要終身胰酶替代和胰島素治療，糖尿病可能在手術后立刻發生，也可能在術后隨訪時發現^[3]。同時，胰腺次全切除術中，雖然切除了95％～98％的胰腺，部分患兒仍然會表現出高胰島素血癥低血糖^[4]。

藥物治療方面，K_ATP通道開放劑二氮嗪(Diazoxide)是國外長期治療CHI的一線用藥，二氮嗪通過與K_ATP通道的Sur1亞基結合產生生物學效應，故要求K_ATP通道功能完整，而相當一部分K_ATP通道編碼基因突變(如ABCC8、KCNJ11突變的彌漫型CHI)的患者對二氮嗪治療無反應，再加上目前二氮嗪并未在國內上市，藥物的可及性存在問題。二氮嗪治療無反應的CHI患兒可選用二線治療藥物奧曲肽(Octreotide)，奧曲肽是一種人工合成的長效生長抑素類似物，通過與生長抑素受體2和5(SSTR2和5)結合來抑制胰島素分泌，多數患兒使用奧曲肽的初期治療效果較好，但常于給藥后不久引發快速耐受性，使其長期應用受到限制^[5]，此外奧曲肽還存在各種副作用，包括胃腸道反應、膽囊擴張伴膽結石以及生長發育減緩等^[6]。