[發(fā)明專利]一種高純度D-二氫苯基甘氨酸甲酯及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110818111.3
• 申請日: 2021-07-20
• 公開（公告）號: CN113387824A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張軍立;段志鋼;王新輝;薛同山;劉倩;張致一;趙慶年;李珠;張沖;翟夢;劉磊;師書迪;白米冊;徐穎
• 申請（專利權(quán)）人: 華北制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/40;C07C229/32
• 代理公司: 北京達(dá)友眾邦知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11904
• 代理人: 徐銀輝

本發(fā)明公開了一種高純度D?二氫苯基甘氨酸甲酯及其制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，制備方法包括D?二氫苯基甘氨酸與甲醇混合攪拌均勻，加熱回流，加入反應(yīng)試劑濃硫酸或氯化亞砜，回流反應(yīng)，高純度D?二氫苯基甘氨酸甲酯。本發(fā)明的制備方法改變了現(xiàn)有的制備工藝，使產(chǎn)品的苯基甘氨酸甲酯在0.67％以下，由于創(chuàng)新了制備方式，使產(chǎn)品成本有所下降。此外，生產(chǎn)工藝簡便易操作，生產(chǎn)成本低，有利于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種D-二氫苯基甘氨酸甲酯及其制備方法，具體涉及一種高純度D-二氫苯基甘氨酸甲酯及其制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

D-二氫苯甘氨酸甲酯為酶法氨芐拉定的側(cè)鏈。

中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司的“生產(chǎn)頭孢拉定的方法”，申請?zhí)?01080057051.8。提出在生產(chǎn)過程中使用氮?dú)獾榷栊詺怏w保護(hù)，可以生產(chǎn)的D-二氫苯基甘氨酸甲酯中苯基甘氨酸甲酯0.87％，以制備高質(zhì)量的頭孢拉定。

上述方法存在的主要問題為：要對甲醇充氮脫氣，氧含量需低于100ppm，成本較高，嚴(yán)重影響酶法抗生素的制備。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了高純度D-二氫苯基甘氨酸甲酯的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中D-二氫苯基甘氨酸甲酯制備方法成本高、工藝復(fù)雜、條件苛刻的問題。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種高純度D-二氫苯基甘氨酸甲酯的制備方法，步驟如下：

1)將D-二氫苯基甘氨酸與甲醇混合攪拌均勻，維持反應(yīng)體系溫度為60～65℃，加熱回流，降溫至45～55℃，加入反應(yīng)試劑，并維持加入反應(yīng)試劑后的體系溫度為45～50℃；

2)加入反應(yīng)試劑后維持反應(yīng)體系溫度為58～62℃，回流反應(yīng)；

3)回流反應(yīng)結(jié)束后后處理即得高純度D-二氫苯基甘氨酸甲酯。

進(jìn)一步，反應(yīng)試劑為濃硫酸或氯化亞砜，當(dāng)反應(yīng)試劑為濃硫酸時，體系中濃硫酸與D-二氫苯基甘氨酸的質(zhì)量比為1～1.3∶1，當(dāng)反應(yīng)試劑為氯化亞砜時，體系中氯化亞砜與D-二氫苯基甘氨酸的質(zhì)量比為1～1.3∶1。

進(jìn)一步，步驟1)中加入反應(yīng)試劑的操作為：緩慢流加濃硫酸，或，將體系降溫至-10～0℃，一次性加入氯化亞砜。

步驟3)中后處理的操作，當(dāng)反應(yīng)試劑為濃硫酸時為：真空蒸餾，補(bǔ)加甲醇，再次進(jìn)行回流反應(yīng)，重復(fù)操作至體系中D-二氫苯基甘氨酸含量降至0.5％以下；

當(dāng)反應(yīng)試劑為氯化亞砜時為：回流反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行真空蒸餾，然后降溫結(jié)晶、離心、干燥。

進(jìn)一步，上述反應(yīng)體系中，反應(yīng)體系的微正壓至少0.005MPa。

進(jìn)一步，步驟1)中D-二氫苯基甘氨酸與甲醇的混合比例為1g∶4～6mL。

進(jìn)一步，步驟1)中加熱回流的時間為0.5h。

進(jìn)一步，步驟2)中回流反應(yīng)的時間為3.5～4.5h。

本發(fā)明還提供了一種高純度D-二氫苯基甘氨酸甲酯，其由上述的方法制備得到。

本發(fā)明的有益效果在于，該制備方法改變了現(xiàn)有的制備工藝，使產(chǎn)品的苯基甘氨酸甲酯在0.67％以下，由于革新了制備方式，使產(chǎn)品成本有所下降。此外，生產(chǎn)工藝簡便易操作，生產(chǎn)成本低，有利于工業(yè)生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面將對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1