[發明專利]一種膽固醇單胍偶聯物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110801820.0
• 申請日: 2021-07-15
• 公開（公告）號: CN113546177A
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 王艷芝;鄭甲信;王林超;劉宏民;孫閃閃;李璐
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/28;A61K47/18;A61K45/00;A61K31/337;A61K31/704;A61P35/00;C07J9/00
• 代理公司: 鄭州芝麻知識產權代理事務所(普通合伙) 41173
• 代理人: 李瓊

本發明公開了膽固醇單胍偶聯物的應用，所述膽固醇單胍偶聯物通過包載藥物制備成微粒給藥系統。本發明公開的膽固醇單胍偶聯物具有兩親性，其作為藥物載體一方面能夠包載脂溶性藥物，一方面由于單胍基團的存在使得化合物帶正電，也可以通過靜電吸附的方式包載帶負電的水溶性藥物。胍基的存在還有利于藥物的細胞膜內轉運，因此單胍膽固醇偶聯物可以作為優良的微粒型制劑的載體材料包載藥物。單胍膽固醇偶聯物與常用載體輔料的相容性較好，該類化合物溶血性低，可以作為靜脈給藥的劑型輔料；當以其作為藥物載體時，有助于發揮更好的藥效。本發明還公開了上述膽固醇單胍偶聯物的制備方法，該方法重現性好，可制備得到高純度的產物。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種膽固醇單胍偶聯物及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤等疾病一直嚴重威脅人類健康，該類疾病采用藥物治療的關鍵是提高藥物的靶向性和滯留性，減少其在非靶部位的聚集，從而解決治療效果差，毒副作用大等問題。通過合適的載體技術，將藥物直接靶向病變組織、細胞或亞細胞器是解決該類問題的重要手段之一。

隨著納米技術的發展，將藥物裝載于載體中制備成納米粒、脂質體等微粒制劑，發揮納米尺寸等效應，從而透過各種生物屏障，這種策略已成為抗癌藥物新型給藥系統研究的熱點。膽固醇單胍偶聯物是一種兩親性化合物，一端為膽固醇基，另一端為含單胍基團，兩者可通過酰胺鍵進行偶聯。膽固醇為生理相容性成分，具有安全性高、與其它脂溶性輔料或藥物相容的特點。含胍基的化合物在促進藥物制劑被細胞攝取以及實現藥物制劑細胞內溶酶體逃逸等方面具有優勢。因此，許多胍基化合物被用于微粒型給藥體系中，用于提高細胞攝取以及實現溶酶體逃逸，從而提高療效。除此之外，含胍基化合物本身帶正電，可用于吸附帶負電的藥物，如很多生物技術藥物，有利于后期制備成各種微粒制劑。目前已報導的膽固醇單胍偶聯物的合成方法具有可重復性差等缺點，且尚未看到關于膽固醇單胍偶聯物應用于微粒型給藥體系中的相關報道。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的之一在于提供一種膽固醇單胍偶聯物的應用，所述膽固醇單胍偶聯物用于制備微粒給藥系統。

本發明的目的之二在于提供一種膽固醇單胍偶聯物。

本發明的目的之三在于提供上述膽固醇單胍偶聯物的合成制備方法。

本發明的目的之一采用如下技術方案實現：

一種膽固醇單胍偶聯物的應用，所述膽固醇單胍偶聯物用于制備微粒給藥系統。

優選地，微粒給藥系統為微粒、納米粒、脂質體、乳劑、聚合物膠束、凝膠或上述類型的混合物。

進一步地，所述膽固醇單胍偶聯物通過自組裝包載藥物制備成微粒給藥系統的應用，或所述膽固醇單胍偶聯物通過與其他載體輔料共用包載藥物制備成微粒給藥系統的應用。

進一步地，所述膽固醇單胍偶聯物通過自組裝包載藥物制備成微粒給藥系統為微粒、納米粒、凝膠中的一種；所述膽固醇單胍偶聯物通過與其他載體輔料共用包載藥物制備成微粒給藥系統為微粒、微球、納米粒、脂質體、乳劑、聚合物膠束中的一種。

進一步地，所述膽固醇單胍偶聯物通過自組裝包載藥物制備成微粒給藥系統的過程如下：

當待包載藥物為脂溶性藥物時，其制備過程為：將膽固醇單胍偶聯物與待包載藥物溶于有機溶劑中混合得到有機混合液，將水系溶液與有機混合液混合得到懸濁液；然后將懸濁液分散，除去有機溶劑，得到膽固醇單胍偶聯物包載脂溶性藥物的微粒給藥系統的水系溶液；

當待包載藥物為水溶性藥物時，其制備過程可分為兩種，其一為：將膽固醇單胍偶聯物與有機溶劑混合得到有機混合液，將水系溶液與有機混合液混合得到懸濁液；然后將懸濁液分散，除去有機溶劑；將水溶性藥物或其水溶液加入到上述懸濁液中孵育，即得膽固醇單胍偶聯物包載水溶性藥物的微粒給藥系統的水系溶液；