[發明專利]一類氮芥類β-卡波林衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202110796437.0
• 申請日: 2021-07-14
• 公開（公告）號: CN113563331B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 李達翃;華會明;孫迦南;續繁星;李昊楠;方豫喜
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 房艷萍;李馨

本發明公開了一類氮芥類β?卡波林衍生物及應用，屬于天然藥物及藥物化學領域。具體涉及一系列具有抗腫瘤活性的氮芥類β?卡波林衍生物的制備方法和在抗腫瘤藥物方面新用途。本發明所述的氮芥類β?卡波林衍生物及其藥學上可接受的鹽如通式I所示。其中，R₁和R₂如權利要求書和說明書中所述。

技術領域

本發明屬于天然藥物及藥物化學領域，涉及一類氮芥類β-卡波林衍生物及應用，具體涉及一系列具有抗腫瘤活性的氮芥類β-卡波林衍生物的制備方法及其在抗腫瘤方面的用途。

背景技術

β-卡波林生物堿(β-carboline)于1841年首次從駱駝蓬(Peganum?harmala?L.)中分離得到，具有較好的抗腫瘤活性。主要通過三種作用機制來抑制腫瘤細胞增殖和誘導其凋亡。首先，β-卡波林生物堿可以與DNA相互作用，改變DNA的復制；另外，它能夠抑制細胞周期素依賴激酶、拓撲異構酶和單胺氧化酶等；最后，它對苯二氮卓和5-羥色胺等受體具有高親和力。很多研究者對β-卡波林生物堿進行結構修飾，獲得活性更強、毒性更低、選擇性更好的抗腫瘤候選化合物。

氮芥類藥物，也稱為DNA烷化劑，屬于細胞毒類藥物。這類藥物在臨床上被廣泛使用，但它的毒副作用比較大，對細胞作用缺乏特異性，而且隨著近年來腫瘤耐藥的發生，治療效果并不理想。因此，對氮芥類藥物進行化學修飾，改善其療效有著很重要的價值。

發明內容

本發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的氮芥類β-卡波林衍生物及其藥學上可接受的鹽，并進一步提供一種藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

一種氮芥類β-卡波林衍生物及其藥學上可接受的鹽，具有如下I的結構通式：

其中，R₁為氫，或含有1-4個碳原子的烷基，或含有4-12個碳原子的芳基或取代芳基、雜環芳基或取代雜環芳基，所述雜環芳基的芳雜環中包含1-3個N、O或S的雜原子，所述取代芳基或取代雜環芳基中的取代基為鹵素或含有1-3個碳原子的烷氧基；R₂為氫，或含有1-10個碳原子的烷基或烷氧基。

優選地，R₁為氫，或含有1-3個碳原子的烷基，或含有4-10個碳原子的芳基或取代芳基、雜環芳基或取代雜環芳基，所述雜環芳基的芳雜環中包含1-2個N、O或S的雜原子，所述取代芳基或取代雜環芳基中的取代基為鹵素或含有1-3個碳原子的烷氧基；R₂為氫，或含有1-8個碳原子的烷基或烷氧基。

更優選地，R₁為氫，或含有1-2個碳原子的烷基，或含有4-8個碳原子的芳基或取代芳基、雜環芳基或取代雜環芳基，所述雜環芳基的芳雜環中包含1-2個N、O或S的雜原子，所述取代芳基或取代雜環芳基中的取代基為鹵素或含有1-2個碳原子的烷氧基；R₂為氫，或含有1-6個碳原子的烷基或烷氧基。

進一步地，本發明優選如下衍生物及其藥學上可接受的鹽結構式如a～f所示：

本發明上述的衍生物可用下列方法制備得到：

(1)化合物L-色氨酸1在NaOH溶液中與37％的甲醛溶液37℃反應，得中間體2a；或L-色氨酸1在1,2-二氯乙烷中與乙醛或對甲氧基苯甲醛、三氟乙酸110℃反應得到中間體2b、或2c；然后將中間體2a-c溶解于甲醇中，在冰浴條件下滴加SOCl₂，回流反應得到中間體3a-c；再將3a-c溶于N,N-二甲基甲酰胺中，與高錳酸鉀室溫反應得到中間體4a-c；最后4a-c溶解于四氫呋喃中，在氫化鋁鋰條件下進行還原得到化合物5a-c；