[發明專利]一種1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸及其鈉鹽的制備方法

有效

• 申請號: 202110795378.5
• 申請日: 2021-07-14
• 公開（公告）號: CN113549025B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 楊盟;孫璐;馬圣峰
• 申請（專利權）人: 江蘇美迪克化學品有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 向亞蘭

本發明公開了一種1,4,7,10?四氮雜環十二烷?1,4,7?三乙酸及其鈉鹽的制備方法，通過使N,N?二對甲苯磺酸乙酯基對甲苯磺酰胺與N?(2?氨乙基)?乙二胺?1,4,7?三乙酸叔丁酯在堿存在下、在溶劑中發生環合反應，生成中間體：然后使該中間體在酸性條件下脫出保護基，制得1,4,7,10?四氮雜環十二烷?1,4,7?三乙酸，再堿化即可制成1,4,7,10?四氮雜環十二烷?1,4,7?三乙酸鈉；該工藝簡單，且收率高，純度高，成本相對更低，三廢少，適于工業化應用。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸及其鈉鹽的制備方法。

背景技術

1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸鈉是許多金屬有機配體如釓布醇等的重要中間體，這些有機配體與許多金屬離子配位如Gd、Eu、Mn和Fe形成金屬配合物，其都是潛在的磁共振成像造影劑(Inorganic?Chemistry?2013,52,3268-3279；New?Journal?ofChemistry?2016,40,?4606-4616)。

目前制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸鈉的方法基本均以輪環藤寧為原料，例如?(1)采用輪環藤寧為原料，與溴乙酸叔丁酯反應，生成三取代乙酸酯衍生物，其經酸性脫保護和堿化過程，得到最終的產物(Molecular?Pharmaceutics,2006,3(5),507-515.Journal?of?the?Chemical?Society,Dalton?Transactions,2002,48-54)，收率約為58％；(2)采用輪環藤寧為原料，與溴乙酸，直接反應生成三取代乙酸鈉衍生物(European?Journal?of?Inorganic?Chemistry,?2005,19,3918-3927；PCTInt.Appl.9905145)，收率約為69％；然而，一方面，市售輪環藤寧價格昂貴，若采取自制輪環藤寧，收率基本在70％以下(也即如果采用自制輪環藤寧，則整體收率基本在50％以下)，且制備過程中三廢較多；另一方面，該兩種路線三取代產物的選擇性均不高，收率不甚理想。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種改進的兼具收率高、三廢少和成本較低的制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸的方法。

本發明同時還提供了一種用于制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸的中間體。

本發明同時還提供了一種1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸鈉的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的一種技術方案是：

一種式(Ⅰ)所示化合物的制備方法，所述制備方法包括：使式(Ⅱ)所示的N,N-二對甲苯磺酸乙酯基對甲苯磺酰胺與式(Ⅲ)所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯在堿存在下、在溶劑中發生環合反應，生成式(Ⅰ)所示化合物；其中，所述堿為選自NaOH、KOH、甲醇鈉和NaH中的一種或多種的組合，所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或含有相轉移催化劑的甲苯水溶液；

根據本發明的一些優選方面，所述式(Ⅱ)所示的N,N-二對甲苯磺酸乙酯基對甲苯磺酰胺、所述式(Ⅲ)所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯和所述堿的投料摩爾比為1∶?1-1.1∶3-6。

根據本發明的一些優選方面，所述環合反應的溫度為70-120℃。在本發明的一些具體實施方式中，所述環合反應的溫度為70-110℃。

根據本發明的一些具體方面，所述環合反應的反應時間為12-24h。

根據本發明的一些優選方面，所述含有相轉移催化劑的甲苯水溶液中，所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨，所述甲苯與所述水的體積比為2-5∶1。