[發(fā)明專利]一種度洛西汀的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110795286.7
• 申請(qǐng)日: 2021-07-14
• 公開（公告）號(hào): CN113429380B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戚聿新;屈虎;呂強(qiáng)三;騰玉奇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/20
• 分類號(hào): C07D333/20
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻(xiàn)龍

本發(fā)明提供一種度洛西汀的制備方法，該方法以1?萘酚和3?(2?噻吩基)?2?丙烯醛為起始原料，于催化劑作用下經(jīng)加成反應(yīng)得到(S)?3?(1?萘氧基)?3?(2?噻吩基)丙醛，然后和甲胺進(jìn)行亞胺化反應(yīng)，并經(jīng)還原反應(yīng)得到度洛西汀。本發(fā)明原料價(jià)廉易得，不需要價(jià)格昂貴的1?氟萘、氫化鈉和操作繁瑣的拆分過程，成本低，工藝過程操作安全簡(jiǎn)便，三廢產(chǎn)生量小，綠色環(huán)保；反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性高，各步反應(yīng)選擇性高，副反應(yīng)少，目標(biāo)產(chǎn)物光學(xué)純度和收率高，利于綠色工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種度洛西汀的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

度洛西汀(Duloxetine，I)，化學(xué)名為(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-l-丙胺，是由美國(guó)禮萊(Lilly)公司開發(fā)的一種5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再吸收抑制劑，于2004年在美國(guó)和歐洲上市、2007年中國(guó)上市，用于抗抑郁藥。

目前，較為經(jīng)濟(jì)可行的度洛西汀的合成路線是以2-乙酰噻吩為原料，和多聚甲醛、鹽酸二甲胺經(jīng)Mannich反應(yīng)、還原、拆分、醚化、脫甲基五步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，見反應(yīng)路線1。該路線在論文“合成化學(xué)，2004，12(6)，551-553”、中國(guó)專利CN101391991A、美國(guó)專利US5023269和世界專利WO03070720有詳細(xì)描述。

反應(yīng)路線1

該路線需要利用(S)-扁桃酸對(duì)還原產(chǎn)物3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇進(jìn)行拆分，得到S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇，并將R-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇消旋，再經(jīng)拆分，多次拆分-消旋-拆分循環(huán)，光學(xué)活性中間體S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇的綜合收率僅66％，操作繁瑣，原子經(jīng)濟(jì)性低，收率低。醚化步驟利用1-氟萘和S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇進(jìn)行醚化，S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇活性低，醚化反應(yīng)需要強(qiáng)堿氫化鈉和較高反應(yīng)溫度，而強(qiáng)堿氫化鈉和較高反應(yīng)溫度會(huì)導(dǎo)致噻吩鄰位碳原子部分構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，發(fā)生部分消旋化，使所得目標(biāo)產(chǎn)物的光學(xué)純度低，難以純化，難以得到高光學(xué)純度的度洛西汀。同時(shí)1-氟萘價(jià)格高，亦不利于度洛西汀的成本降低。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種度洛西汀的簡(jiǎn)便制備方法。本發(fā)明原料價(jià)廉易得，不需要價(jià)格昂貴的1-氟萘、氫化鈉和操作繁瑣的拆分過程，成本低，工藝過程操作安全簡(jiǎn)便，三廢產(chǎn)生量小，綠色環(huán)保；反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性高，各步反應(yīng)選擇性高，副反應(yīng)少，目標(biāo)產(chǎn)物光學(xué)純度和收率高，利于綠色工業(yè)化生產(chǎn)。

術(shù)語(yǔ)說明：

式II化合物：3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛；

式III化合物：(S)-2-(1-R₁R₂R₃取代硅氧基-1-Ar₁取代基-1-Ar₂取代基)甲基四氫吡咯；

式IV化合物：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛；

式Ⅰ化合物：度洛西汀。

本說明書中，化合物編號(hào)與結(jié)構(gòu)式編號(hào)完全一致，具有相同的指代關(guān)系，以結(jié)構(gòu)式為依據(jù)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種度洛西汀的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中、在催化劑式III化合物的作用下，1-萘酚和式II化合物經(jīng)加成反應(yīng)得到式IV化合物；