[發(fā)明專利]一種度洛西汀的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110795286.7
• 申請日: 2021-07-14
• 公開（公告）號: CN113429380B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戚聿新;屈虎;呂強三;騰玉奇
• 申請（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種度洛西汀的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中、在催化劑式III化合物的作用下，1-萘酚和式II化合物經(jīng)加成反應(yīng)得到式IV化合物；

其中，式Ⅲ化合物結(jié)構(gòu)式中，Ar₁、Ar₂獨立地選自苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或2,4-二甲氧基苯基；R₁、R₂、R₃獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；

(2)于溶劑B中，式Ⅳ化合物和甲胺進行亞胺化反應(yīng)，然后經(jīng)還原劑還原得到度洛西??；所述還原劑為氫氣或化學(xué)還原劑，所述化學(xué)還原劑為硼氫化鈉、三氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三丙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鉀、三氰基硼氫化鉀、三乙酰氧基硼氫化鉀或三丙酰氧基硼氫化鉀。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述度洛西汀的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的一項或多項：

i、所述溶劑A為乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑A與式II化合物的質(zhì)量比為2-12:1；

ii、催化劑式III化合物結(jié)構(gòu)式中，Ar₁、Ar₂獨立地選自苯基、4-甲基苯基或4-氯苯基；R₁、R₂、R₃獨立地選自甲基或乙基；所述催化劑式III化合物的摩爾量是式II化合摩爾量的(5.0-20.0)％；

iii、所述1-萘酚與式II化合物的摩爾比為(1.0-2.0):1；

iv、所述加成反應(yīng)的溫度為-10-60℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述度洛西汀的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項或多項：

i、所述溶劑A與式II化合物的質(zhì)量比為2-8:1；

ii、所述催化劑式III化合物的摩爾量是式II化合摩爾量的(5.0-15.0)％；

iii、所述加成反應(yīng)溫度5-25℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述度洛西汀的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，1-萘酚是以滴加的方式加入含有溶劑A、催化劑式III化合物和式II化合物的體系中進行反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述度洛西汀的制備方法，其特征在于，1-萘酚先溶于溶劑A中，然后再以滴加的方式加入含有溶劑A、催化劑式III化合物和式II化合物的體系中進行反應(yīng)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述度洛西汀的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，1-萘酚和式II化合物經(jīng)加成反應(yīng)所得反應(yīng)液的后處理方法如下：向反應(yīng)液中加入碳酸鈉水溶液，20-25℃攪拌0.5-2小時，分層，所得有機層依次用鹽酸、飽和氯化鈉水溶液洗滌；所得有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾蒸出溶劑，得到式IV化合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述度洛西汀的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中的一項或多項：

i、所述溶劑B為乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑B與式Ⅳ化合物的質(zhì)量比為4-12:1；

ii、所述甲胺與式Ⅳ化合物的摩爾比為(1.2-3.0):1；

iii、所述亞胺化反應(yīng)的溫度為20-100℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述度洛西汀的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項或多項：

i、所述溶劑B與式Ⅳ化合物的質(zhì)量比為5-8:1；

ii、所述亞胺化反應(yīng)溫度40-80℃。