[發明專利]具有改良溶出性質和表觀溶解度的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202110795239.2
• 申請日: 2021-07-14
• 公開（公告）號: CN113577029B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 劉東飛;張子帆;馮國兵
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/10;A61K45/00;A61K31/56;A61K31/519;A61K31/506;A61K31/4535
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

本發明公開了一種具有改良難溶性藥物溶出性質和表觀溶解度的藥物組合物。該藥物組合物包括難溶性藥物成分顆粒和穩定劑；其中，難溶性藥物成分的質量占整個藥物組合物質量的0.1%?95%；所述的難溶性藥物成分顆粒的粒徑為10?2000?nm。藥物膠體粒子與穩定劑的相互作用可顯著提高藥物的表觀溶解度。此外，該藥物組合物可直接作為藥物使用，或作為藥物中間體用于制備其他藥物劑型，如膠囊劑、片劑、混懸劑、顆粒劑、吸入劑、乳劑、軟膏劑等。本發明還公開了上述具有改良溶出性質和溶解度的藥物組合物的制備方法。

技術領域

本發明涉及一種具有改良藥物溶出性質和藥物表觀溶解度的藥物組合物，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

隨著高通量篩選和組合化學在藥物研發中的應用，難溶性候選藥物日益增多。在研發階段的候選藥物有80％為難溶性藥物，在上市藥品中難溶性藥物比例也高達40％^[1]。溶解性差以及由此帶來的生物利用度低的問題一直是限制大量具有生物活性的難溶性候選藥物成藥開發的關鍵因素之一。

為增加難溶性藥物溶解度，包括成鹽、脂質體^[2]、環糊精包合^[3]等策略得到廣泛應用。雖然這些策略在一定程度上可以增加難溶性藥物的生物利用度，但均存在一定的缺陷，比如成鹽普適性不高、脂質體對給藥方式有限制、環糊精對藥物分子量及結構有限制等問題，并且對于在常見有機溶劑中溶解性也較差的藥物，改善效果十分有限。

由于極小的粒徑和極大的比表面積，顆粒具有溶解速度快和溶解性高的特點。通過自上而下(top?down)或自下而上(bottom?up)兩種方法^[4]，使難溶性藥物分子形成顆粒，從而增加其溶解速度，改善溶解性，可以提高其生物利用度。但是，由顆粒極大的比表面積帶來的極高表面能，使得顆粒易于聚集，穩定性差。因此需要加入穩定劑來維持膠體穩定性。穩定劑吸附于顆粒的表面，避免顆粒的聚集。用于顆粒制備的穩定劑主要為高分子材料，如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素^[5]等。

為克服現有技術的不足，研究人員不斷進行相關研究。CN111560018A公開了將難溶性藥物成分溶于有機溶劑，分散于含有穩定劑的水溶液中乳化，有機溶劑揮發制備難溶性藥物顆粒的增溶方式，但該方法增溶效果并不明顯，對于在常見有機溶劑中難溶的藥物并不適用，同時于溶劑環境中藥物組合物儲存穩定性不能得到保證，不利于穩定增溶。CN105640890A公開了將酸性或堿性藥物及聚合物溶解于堿性或酸性溶液中，隨后調節pH制備難溶性藥物顆粒的方法，但其未考察增溶程度，同時該方法中藥物沉淀過程通過pH調節進行，對于性質不穩定的藥物并不適用。

因此，對于難溶性藥物成分，需要探尋一種適用范圍廣、增溶效果好、藥物普適性高、固化過程快的方法來解決其增溶效果差且限制多的問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種具有改良溶出性質和溶解度的藥物組合物，可以顯著改善難溶性藥物在水中的溶出性質和溶解度。

本發明還要解決的技術問題是提供上述藥物組合物的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種具有改良溶出性質和溶解度的藥物組合物，它包括難溶性藥物成分的顆粒和穩定劑；其中，難溶性藥物成分的質量占整個藥物組合物質量的0.1％-95％，優選10-70％，最優選20-60％；所述的難溶性藥物成分顆粒的粒徑為10-2000nm，優選80-1000nm，最優選80-400nm。

其中，所述的難溶性藥物成分為酸性/堿性/疏水作用強的水難溶性藥物。