[發明專利]具有改良溶出性質和表觀溶解度的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202110795239.2
• 申請日: 2021-07-14
• 公開（公告）號: CN113577029B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 劉東飛;張子帆;馮國兵
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/10;A61K45/00;A61K31/56;A61K31/519;A61K31/506;A61K31/4535
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

1.具有改良溶出性質和溶解度的藥物組合物的制備方法，特征在于，其為如下制備方法中任意一種：

制備方法一：先將第一反應物與第二反應物混合，使難溶性藥物成分沉淀形成顆粒；所得反應產物不經任何處理，與第三反應物進行混合；所得反應產物離心后棄去上清，與第四反應物混合；所得反應產物進行旋轉蒸發，使得穩定劑沉積在難溶性藥物成分顆粒表面，形成藥物組合物；所述的旋轉蒸發步驟中，真空度為0~300?mbar、溫度為20~50℃；

制備方法二：先將第一反應物與第二反應物混合，使得難溶性藥物成分沉淀形成顆粒；所得反應產物不經任何處理，與第三反應物進行混合；所得反應產物離心后棄去上清，與第四反應物混合；所得反應產物A進行靜電紡絲，穩定劑沉積在難溶性藥物成分顆粒表面，形成藥物組合物；所述的靜電紡絲步驟中，正壓為5~30?kV，負壓為-5~0?kV,溫度為5~120?℃，注射泵流速為0.01?mL/h~99.99?mL/h；

其中，

所述的第一反應物為難溶性藥物成分和溶劑I兩者形成的溶液，即溶劑I為難溶性藥物成分的良性溶劑；

所述的第二反應物為溶劑II，所述的溶劑II為難溶性藥物成分的不良溶劑；

所述的第三反應物為溶劑III，所述的溶劑III為難溶性藥物成分的不良溶劑；

所述的第四反應物為穩定劑和溶劑Ⅳ兩者形成的溶液，即溶劑Ⅳ為穩定劑的良性溶劑；

所述的溶劑I、溶劑II和溶劑III三者互溶；

所述的溶劑I為有機溶劑或含有機溶劑的水溶液；所述的溶劑II為有機溶劑、水或緩沖液；所述的溶劑III為有機溶劑、水或緩沖液；所述的溶劑Ⅳ為有機溶劑或含有機溶劑的水溶液；

所述的緩沖液選自鹽酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、硝酸鹽緩沖液、硫酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、巴比妥酸鹽緩沖液、三羥甲基氨基甲烷緩沖液、2-（N-嗎啡啉）乙磺酸緩沖液、羥乙基哌嗪乙硫磺酸緩沖液、氯化銨緩沖液、乙二胺緩沖液、Hank's緩沖液或三乙胺緩沖液；

所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、異丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、環己烷、正辛醇或氯仿中的任意一種或幾種的混合物；

所述的穩定劑為堿性聚合物、酸性聚合物、疏水作用強的聚合物中的任意一種；

所述的堿性聚合物選自E型尤特奇聚合物或雅克宜聚合物中的任意一種或幾種的混合物；所述的酸性聚合物選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素乙酸酯、鄰苯二甲酸甲基纖維素乙酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素乙酸酯、歐巴代聚合物、紐特麗聚合物、蘇特麗聚合物、乙酰化右旋糖酐、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物中的任意一種或幾種的混合物；所述的疏水作用強的聚合物選自聚乙二醇、疏水性殼聚糖、泊咯沙姆F127和泊咯沙姆F68中的任意一種或幾種的混合物。

2.根據權利要求1所述的具有改良溶出性質和溶解度的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的含有機溶劑的水溶液中，有機溶劑的濃度范圍為2~80%v/v。

3.根據權利要求1所述的具有改良溶出性質和溶解度的藥物組合物的制備方法，其特征在于，

所述的難溶性藥物成分的質量占整個藥物組合物質量的0.1%-95%；所述的難溶性藥物成分顆粒的粒徑為10-2000?nm；所述的難溶性藥物成分為酸性、堿性或疏水作用強的水難溶性藥物；

所述的酸性水難溶性藥物選自維甲酸、甲氨蝶呤、替尼泊苷、米諾環素、兩性霉素B、灰黃霉素、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、安體舒通、雌二醇、維生素A、維生素D、維生素E、熊果酸和齊墩果酸中的任意一種或幾種的混合物；所述的堿性水難溶性藥物選自紫杉醇、多柔比星、長春新堿、喜樹堿、羥基喜樹堿、氟尿嘧啶、柔紅霉素、阿克拉霉素、索拉菲尼、順鉑、阿托伐他汀、胺碘酮、卡馬西平、卡維地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、塞來昔布、雷洛昔芬、他莫昔芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、拉替拉韋、依非韋倫、奈非那韋、阿扎那韋、利托那韋、西羅莫司、他克莫司、他林洛爾、特非那定、維生素K、環孢素、依魯替尼、邁瑞替尼、雷洛昔芬和色瑞替尼中的任意一種或幾種的混合物；所述的疏水作用強的藥物選自甲基潑尼松、地塞米松、辛伐他汀、洛伐他汀、多西他賽、依托泊苷和姜黃素中的任意一種或幾種的混合物。