[發(fā)明專利]一種拉氧頭孢鈉中間體的精制方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110792892.3
• 申請(qǐng)日: 2021-07-14
• 公開（公告）號(hào): CN113387960B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸一峰;蔡親;陳興禹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南海靈化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D505/02
• 分類號(hào): C07D505/02;C07D505/16
• 代理公司: 海南漢普知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 46003
• 代理人: 李海峰

本發(fā)明公開了一種拉氧頭孢鈉中間體的精制方法，所述拉氧頭孢鈉中間體為7β?氨基?7α?甲氧基?3?(5?四唑基)硫甲基?1?氧雜?3?頭孢烯?4?羧酸。本發(fā)明所述的中間體7β?氨基?7α?甲氧基?3?(5?四唑基)硫甲基?1?氧雜?3?頭孢烯?4?羧酸收率達(dá)95.6?96.8％，純度達(dá)到99.2?99.5％。本發(fā)明所述的拉氧頭孢鈉中間體精制方法，使其能以固體形式提取出來，減少后續(xù)除雜過程，保證了中間體質(zhì)量，且易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及拉氧頭孢鈉中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種拉氧頭孢鈉中間體的精制方法。

背景技術(shù)

拉氧頭抱鈉，其化學(xué)名稱為：(6R,7R)-7-[2-羧-2-(4-羥苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1H-四唑-5-基-硫代)甲基]-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽,分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂0₉S,分子量：564,45，結(jié)構(gòu)式為：

拉氧頭抱鈉，是20世紀(jì)80年代日本鹽野義公司研發(fā)的半合成氧頭孢烯類抗生素，抗菌譜與頭孢噻肟近似，對(duì)多種革蘭陰性菌有良好的抗菌作用。此外，其母核7位有一個(gè)α甲氧基，由于甲氧基的空間位阻作用，故耐β-內(nèi)酰胺酶的性能強(qiáng)，微生物對(duì)該藥很少發(fā)生耐藥性，因此具有很好的市場前景。何小鵬等人對(duì)拉氧頭抱鈉合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，以氧頭孢烯為起始原料，通過甲氧基化得到甲氧基氧頭孢烯，再在磺酰氯和三乙胺催化下與1-甲基-5-巰基四氮唑反應(yīng)得到(6R，7R)-苯甲酰氨基-3-(1-甲基-5-四氮唑)-硫甲基-7-甲氧基-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯，再進(jìn)一步反應(yīng)優(yōu)化，最終制得拉氧頭孢鈉。

但在反應(yīng)過程中，從7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，再到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸，7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸中難免混有7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以及二苯甲醇和苯甲酸，故本申請(qǐng)進(jìn)行拉氧頭孢鈉中間體7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸的精制。

其中，7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯的結(jié)構(gòu)式為：

7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯的結(jié)構(gòu)式為：

7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸的結(jié)構(gòu)式為：

發(fā)明內(nèi)容

鑒以此，本發(fā)明的目的在于提出一種拉氧頭孢鈉中間體7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸的精制方法，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種拉氧頭孢鈉中間體的精制方法，所述拉氧頭孢鈉中間體為7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸，包括以下步驟：

(1)將7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧雜-3-頭孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中，再用酸溶液洗滌，分為二氯甲烷層和水層；