[發(fā)明專利]瑞盧戈利的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110792678.8
• 申請日: 2021-07-14
• 公開（公告）號: CN113501830A
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 解加福;王寶亮;徐前松;李紅賓;高岡;蔡西武;畢愛蓮
• 申請（專利權(quán)）人: 山東百諾醫(yī)藥股份有限公司;山東朗諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了瑞盧戈利的制備方法，以及瑞盧戈利的中間體式(VI)化合物、式(V)化合物、式(III)化合物及其制備方法，該方法操作簡單、安全高效、反應(yīng)純度及收率高、工藝成本較低，是一種符合綠色化學(xué)原則、適合大規(guī)模生產(chǎn)的制備方法。

1、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種瑞盧戈利的制備方法以及中間體及其制備方法。

2、背景技術(shù)

瑞盧戈利(Relugolix)是由Takeda(武田制藥)研發(fā)的一種口服小分子促性腺激素-釋放激素受體(GnRH)拮抗劑。2019年1月8日獲準(zhǔn)在日本上市，商品名為Relumina，上市適應(yīng)癥為子宮平滑肌瘤引起的下述適應(yīng)癥：月經(jīng)過多、下腹痛、腰痛、貧血。

瑞盧戈利的化學(xué)名為：1-(4-{1-(2,6-二氟芐基)-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲氧基脲，結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

中國發(fā)明專利申請CN200480008798.9公開了一種制備瑞盧戈利的方法，反應(yīng)路線如下所示。此方法中硝基還原步驟及倒數(shù)第二步脫保護(hù)基步驟均使用10％鈀炭作催化劑、氫氣加壓制備關(guān)鍵中間體，最后一步甲基化需要采用碘甲烷等毒性較大的甲基化試劑，存在潛在金屬和基毒雜質(zhì)等難清除問題，且多步中間體使用色譜法分離，雜質(zhì)多，收率不高，工業(yè)化放大價(jià)值不大。

中國發(fā)明專利申請CN201380051107.2公開了一種制備瑞盧戈利的方法，反應(yīng)路線如下所示。該方法使用金屬催化劑加氫還原制備關(guān)鍵中間體，而氫化加壓裝置存在很大的安全隱患，限制了該方法的應(yīng)用。值得注意的是該方法中，重金屬催化還原在倒數(shù)第二步，重金屬去除難度大，存在較高的重金屬超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)；另在最后一步芳胺在CDI作用下與O-甲基羥胺縮合這一步驟容易產(chǎn)生二聚雜質(zhì)，且二聚雜質(zhì)在成品中很難除干凈。

中國發(fā)明專利申請CN202011438877.0公開了一種制備瑞盧戈利的方法，反應(yīng)路線如下所示。該路線中，9與10反應(yīng)制備11，采用金屬催化偶聯(lián)，反應(yīng)條件苛刻，后處理純化困難，需增加成鹽純化操作；由11制備14，經(jīng)硝基還原步驟，不論是采用貴金屬鈀碳加氫或其他氫源還原，還是采用氯化亞鐵加水合肼還原，均因離終產(chǎn)品步驟近造成產(chǎn)品中金屬鈀殘留或基毒雜質(zhì)水合肼殘留超限的風(fēng)險(xiǎn)；另，該路線中為達(dá)到純化目的，在純化12操作中，使用磷酸成鹽，而純化溶劑使用無水乙醇、乙酸乙酯，存在生成基毒磷酸酯的風(fēng)險(xiǎn)，且磷酸對環(huán)境不友好，與開發(fā)綠色工藝相違背。

Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(14),4998-5012公開了一種硝基還原、親核取代、水解、酰化胺解環(huán)合、脫甲氧基乙基、氮甲基化制備瑞盧戈利的方法，反應(yīng)路線如下所示。此方法中使用10％鈀炭、氯化銨還原硝基制備了關(guān)鍵中間體，使用的金屬催化劑成本較高，得到的關(guān)鍵中間體為油狀物，純度較低，質(zhì)量控制困難，很難實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)放大。且該路線收率偏低，工業(yè)化價(jià)值不大。

綜上所述，目前報(bào)道的瑞盧戈利制備的方法中均用到成本較高的鈀炭或鉑炭等金屬催化劑，成本較高；而且引進(jìn)重金屬或基因毒性雜質(zhì)步驟離終產(chǎn)品步驟近，去除難度大，存在重金屬超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)或引入基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)使用氫氣加壓還原，加壓裝置安全隱患較大，放大生產(chǎn)受限。受上述條件的制約，瑞盧戈利目前的制備方法存在安全風(fēng)險(xiǎn)大，純化難度大，金屬催化劑鈀、鉑等殘留風(fēng)險(xiǎn)高，成本高，收率低等缺點(diǎn)，因此，研究一種操作簡便安全、成本低廉、產(chǎn)品純度較高、適合大規(guī)模生產(chǎn)的瑞盧戈利的制備方法是本領(lǐng)域亟待解決的問題。

3、發(fā)明內(nèi)容