[發明專利]口溶膜、消旋卡多曲口溶膜劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202110791165.5
• 申請日: 2021-07-13
• 公開（公告）號: CN114432272A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 陳芳;吳王平;楊柳榴;范海峰;王兵;盧平平
• 申請（專利權）人: 上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司;上海欣峰制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/265;A61K47/32;A61K47/36;A61P1/12
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種口溶膜、消旋卡多曲口溶膜劑及其制備方法，所述口溶膜，包括聚乙烯醇和羥丙基淀粉，PVA和羥丙基淀粉的重量百分比為5:1～6:1，羥丙基淀粉的取代度為2～7％。所述消旋卡多曲口溶膜劑，包括如下重量百分比的組份：消旋卡多曲45～55％，口溶膜38～48％，甜味劑1～3％，香精0.5～2％，其他輔料0～8％。本發明克服了現有技術中消旋卡多曲制劑溶解性差、劑量不準確、載藥量低的缺陷，給藥方便、質量穩定，無需用水送服，制得的載藥量約50％的膜不僅強度和韌性較好，又可迅速溶化，起效快。

技術領域

本發明涉及一種口溶膜以及消旋卡多曲口溶膜劑。

背景技術

腹瀉是一種常見的疾病，嚴重危害人類健康和生活質量，各年齡段的人都可能遭遇，尤以嬰兒、學齡前兒童和老年人發病率及病死率較高。引起腹瀉最常見的原因是腸道感染，病毒在侵入患者的腸道后，會導致患者出現發熱、嘔吐和腹瀉等癥狀，嚴重的可能出現電解質紊亂和脫水，甚至危及生命。

目前臨床上主要采用口服補鹽液和抑制腸道蠕動來治療腹瀉。口服補鹽液可以補充水和電解質，防止脫水，但不能抑制腸道分泌，起效慢。抗蠕動藥是阿片類衍生物，通過抑制腸蠕動而起作用，延長腸內容物的滯留時間，但也不能抑制水和電解質的過度分泌，而且會引起便秘，副作用較多。以上治療方法在短時間內控制癥狀的效果均不佳。

消旋卡多曲是一種具有較高的特異性抗分泌作用的抗腹瀉藥，由法國的Bioproject公司開發創制，于1993年首先在法國以商品名Tiorfan上市，劑型為膠囊，并在1997年在國際市場上市，用于治療成人急性腹瀉。2001年又增加了兒童腹瀉適應癥。消旋卡多曲是一種外消旋體形式的化合物，可選擇性抑制外周腦啡肽酶，保護內源性腦啡肽免受降解，延長消化道內源性腦啡肽的生理活性，減少水和電解質的過度分泌，起效快。因其不能穿過血腦屏障，不影響中樞神經系統的腦啡肽酶活性，故沒有中樞毒性，而且它僅在出現過度分泌時才表現出抗腹瀉作用，不影響胃腸道的正常蠕動以及腸道基礎分泌。沒有通常抗腹瀉藥普遍存在的副作用，是目前為止最佳的抗腹瀉藥物。

目前市面上包含消旋卡多曲的劑型有膠囊、片劑、散劑和口腔崩解片，其中口腔崩解片6mg規格、散劑(商品名：Hidrasec)10mg和30mg規格適用于兒童。關于消旋卡多曲及其藥用鹽的劑型專利有很多，例如含有卡多曲的快速崩解片劑(CN1506043A)、消旋卡多曲顆粒及其生產工藝(CN102166197A)、消旋卡多曲顆粒及其制備方法(CN103565750A)、一種含有消旋卡多曲的干混懸劑及其制備方法(CN101103960A)、一種消旋卡多曲脂質體固體制劑(CN102133186A)、一種消旋卡多曲口腔速溶膜及其制備方法(CN 105919982A)、Dry powderformulation comprising racecadotril(EP1294372B1)、New form of administrationof racecadotril(EP2018158B1)、Racecadotril and pharmaceutical compositionsthereof(EP2749270A1)、New form of administration of enkephalinase inhibitor(EP2462922A1)等。

眾所周知，在考慮兒科患者用藥的劑型時，確保患者依從性尤其重要。兒童可能經常在吞咽片劑或膠囊制劑時遇到困難，有卡住喉嚨的風險，因此提供一種容易施用于兒童，且含量均勻的劑型尤為重要。散劑和顆粒劑起效迅速，但在倒出時可能會粘袋，而且消旋卡多曲是疏水性物質，在沖泡時，顆粒可能會漂浮或沉降，因此不會向患者給藥全部劑量。比較而言，膜劑的劑量更加準確。膜劑作為一種新型藥物制劑，特別適用于兒童、老年人和因消化道疾病等致使吞咽困難的患者，還特別適用于出差旅行等不方便取得水的患者，而采用的口溶膜是否能夠與特定的活性成分配伍，如本發明涉及的消旋卡多曲配伍，并獲得預期的效果，所采用的口溶膜種類的選擇將直接影響治療效果。

歐洲專利EP2749270A1公開了一種包含消旋卡多曲的口腔崩解片，通過濕法制粒方法用丙烯酸類聚合物或纖維素聚合物包衣來掩蓋味道。