[發明專利]一種肌酸-D3的制備方法

有效

• 申請號: 202110790257.1
• 申請日: 2021-07-13
• 公開（公告）號: CN113603618B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 顏盛旺;黃盛樓;朱稱古;李剛
• 申請（專利權）人: 無錫貝塔醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C277/08
• 分類號: C07C277/08;C07C279/14
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明一種肌酸?D3的制備方法，包括以下步驟：(1)化合物SM?1與化合物SM?2進行酰胺化反應，得到化合物IM?1；(2)化合物IM?1與化合SM?3進行酯化反應，得到化合物IM?2；(3)化合物IM?2與氘代甲基化試劑進行甲基化反應，得到化合物IM?3；(4)化合物IM?3脫去保護基得到所述的肌酸?D3。該制備方法原料廉價易得，反應條件溫和，便于操作，并且得到的產品具有較高的收率和純度。

技術領域

本發明屬于同位素標記物制備領域，具體涉及一種肌酸-D3的制備方法。

背景技術

肌酸是由甘氨酸、精氨酸和甲硫氨酸在肝臟內合成的一種氨基酸，其98％分布于肌肉，尤以骨骼肌、心肌、神經肌肉內含量豐富，人體的紅細胞內也含有豐富的肌酸。血清肌酸的測定在嚴重的肌肉損傷、多發性肌炎、皮肌炎、進行性肌萎縮及甲狀腺機能亢進、肌營養不良、神經性肌萎縮等疾病中廣泛應用。

串聯質譜法能準確測定肌酸的濃度，且方法特異性好、抗干擾能力強，被公認為是檢測人血清肌酸的金標準。采用串聯質譜法檢測血清中肌酸的含量時，有時候需要用到同位素標記內標物肌酸-D3，研究肌酸-D3的合成方法是十分必要的。

公開號為CN98110909A的中國專利申請公開了一種高純度肌酸及其一水合物的生產工藝，該生產工藝采用氯乙酸、甲胺和氰胺水溶液合成肌酸，美國專利申請也公開了一種肌酸的制備方法，該方法用氨基氰與肌氨酸鈉或肌氨酸鉀在水中或在水與有機溶劑的混合物中，在溫度為20℃～150℃，pH為7～14條件下進行反應，得到肌酸。采用上述方法得到的都是肌酸，不是肌酸-D3，并且反應收率不高，例如CN98110909A的收率只有30～40％左右。

發明內容

本發明提供了一種肌酸-D3的制備方法，該制備方法原料廉價易得，反應條件溫和，便于操作，并且得到的產品具有較高的收率和純度。

本發明的技術方案如下：

一種肌酸-D3的制備方法，包括以下步驟：

(1)化合物SM-1與化合物SM-2進行酰胺化反應，得到化合物IM-1；

(2)化合物IM-1與化合SM-3進行酯化反應，得到化合物IM-2；

(3)化合物IM-2與氘代甲基化試劑進行甲基化反應，得到化合物IM-3；

(4)化合物IM-3脫去保護基得到所述的肌酸-D3；

反應式如下：

步驟(3)中，所述氘代甲基化試劑為碘甲烷-D3、硫酸二甲酯-D6、碳酸二甲酯-D6中的一種或者多種，作為優選，所述的氘代甲基化試劑為碘甲烷-D3。

作為優選，步驟(1)中，所述酰胺化反應在無機堿的作用下進行，該無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種或者多種；作為進一步的優選，所述的無機堿為碳酸鉀。

作為優選，步驟(1)中，所述酰胺化反應在水和醇的混合溶劑中進行，所述的醇為甲醇、乙醇和異戊醇中的一種或者多種；作為進一步的優選，所述的醇為甲醇。作為進一步的優選，所述的甲醇和水的體積比為1:1～1.2，所述的甲醇與化合物SM-1的用量比為250～300mL：1g，反應結束之后，減壓濃縮除去甲醇和85～95％的水，然后析出產物。

作為優選，步驟(2)中，所述的酯化反應在有機胺的作用下進行，所述的有機胺為三乙胺、二異丙基乙基胺、DMAP中的一種或者多種。

作為優選，步驟(2)中，所述的酯化反應在DMF或者DMSO中進行。

作為優選，步驟(3)中，所述的甲基化反應在堿和溶劑中進行；

所述的堿為碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鋰；