[發明專利]一種瘢痕疙瘩的藥物干預靶點及其應用

在審

• 申請號: 202110779944.3
• 申請日: 2021-07-09
• 公開（公告）號: CN113425844A
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 劉宣雨;周洲;龍笑
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/437;A61P17/02
• 代理公司: 北京慧尚知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 鮑曉芳

本發明公開了一種治療瘢痕疙瘩皮膚組織纖維化的藥物干預靶點，該靶點是TWIST1基因及其編碼蛋白。本發明提供的基因在瘢痕疙瘩來源的成纖維細胞中高表達。對TWIST1進行小分子抑制劑藥物harmine處理，可顯著下調瘢痕疙瘩來源的成纖維細胞的纖維化和TGF?β信號通路相關基因表達，進而緩解瘢痕疙瘩皮膚組織的病理性纖維化。在此基礎上，包括小分子抑制劑在內的針對該靶點設計的藥物可用來治療和緩解瘢痕疙瘩。本發明為瘢痕疙瘩的治療提供了新的藥物靶點。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種瘢痕疙瘩的藥物干預靶點，及其在緩解瘢痕疙瘩皮膚組織病理性纖維化過程中的應用。

背景技術

瘢痕疙瘩(Keloid)是傷口異常愈合后發生的一種皮膚纖維化疾病。組織病理學表現為細胞外基質的過度沉積。盡管被歸為良性皮膚生長，瘢痕疙瘩仍會表現出類似腫瘤的惡性生物學特征，比如過度增殖、凋亡抵抗和侵入性等。瘢痕的生長超出了原有損傷區域，引起疼痛和瘙癢等不適，為患者帶來嚴重的生理和心理負擔。

盡管臨床上有一些治療手段，但目前為止，瘢痕疙瘩的治療仍存在很大的挑戰，表現為高復發率和缺乏有效的藥物療法。我們前期通過大規模單細胞轉錄組學分析在瘢痕疙瘩來源的成纖維細胞(Keloid fibroblast)中發現了一個核心轉錄因子基因TWIST1，體外實驗表明利用其特異性的抑制劑藥物harmine進行處理可以顯著地降低纖維化水平，因此我們提出TWIST1可以作為治療瘢痕疙瘩的藥物治療靶點，其抑制劑藥物harmine可以作為治療瘢痕疙瘩的潛在藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種可用于治療或緩解瘢痕疙瘩的藥物干預靶點。

為了實現上述目的，本發明采用了如下技術方案：

本發明提供了一種藥物干預靶點在治療和緩解瘢痕疙瘩纖維化發生中的應用，所述藥物干預靶點為TWIST1基因及其編碼蛋白。優選的，所述藥物為包括harmine在內的對所述靶點基因TWIST1或其編碼蛋白的干預藥物。

其中，所述基因TWIST1編碼一種轉錄因子，表達定位于成纖維細胞的細胞核中。

本發明提供證據表明在瘢痕疙瘩來源的成纖維細胞中抑制TWIST1的表達會降低細胞的纖維化水平。

本發明所述的抑制TWIST1表達的技術有四種，分別是小分子抑制劑，shRNA，siRNA和CRISPR/Cas系統；小分子化合物抑制劑是在蛋白水平上進行干擾抑制，shRNA和siRNA都是在RNA水平上降低蛋白的表達，CRISPR/Cas是在DNA水平上降低蛋白的表達；本發明抑制TWIST1表達的技術優選小分子化合物harmine。

本發明提供了一種靶點基因在緩解瘢痕疙瘩皮膚組織纖維化藥物中的應用，所述靶點基因是TWIST1。針對TWIST1基因及其編碼蛋白產物而設計的siRNA藥物、小分子抑制劑或抗體類用于治療瘢痕疙瘩和皮膚纖維化疾病的藥物都包含在本發明的保護范圍之內。

本發明的抑制瘢痕疙瘩皮膚組織纖維化的藥物還包含藥物學上可以接受的載體，所述載體包括但不限于：脂質體、稀釋劑、緩沖劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、包囊劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、噴霧劑、透皮吸收劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑或吸附載體。

所述藥物可以制成包括但不限于顯微注射劑、適于轉染的劑型、注射液、片劑、粉劑、粒劑、膠囊劑。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法制備。

所述藥物可以單獨施用；或者與其他能夠抑制纖維化的藥物進行組合施用。

進一步地，本發明提供了一種小分子抑制劑在緩解瘢痕疙瘩皮膚組織纖維化藥物中的應用，所述小分子抑制劑為harmine。

有益效果