[發(fā)明專利]一種R-硫辛酸的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110776749.5
• 申請(qǐng)日: 2021-07-09
• 公開（公告）號(hào): CN113429386B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張曉紅;王永興;唐歡;曾陵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D339/04
• 分類號(hào): C07D339/04;C07F3/06;C07F7/08;C07C67/31;C07C69/675;C07C67/307;C07C69/63
• 代理公司: 常熟市常新專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32113
• 代理人: 朱偉軍

一種R?硫辛酸的合成方法，將N?(5?溴戊基)酞亞胺與鋅粉、氯化鋰、三甲基氯硅烷、1,2?二溴乙烷和四氫呋喃混合，反應(yīng)生成鋅溴化物中間體，接著將3?{[2?(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯與鋅溴化物中間體進(jìn)行取代反應(yīng)；將得到的中間體?1進(jìn)行肼解反應(yīng)；將得到的中間體?2進(jìn)行催化氧化反應(yīng)；將得到的中間體?3進(jìn)行酯化反應(yīng)；將近平滑假絲酵母菌引入發(fā)酵培養(yǎng)基中進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)，將得到的靜息細(xì)胞懸浮于緩沖水溶液中并加入得到的中間體?4進(jìn)行酶催化的手性還原反應(yīng)；將得到的中間體?5進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)；將得到的中間體?6進(jìn)行氯化反應(yīng)；將得到的中間體?7進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；將得到的中間體?8進(jìn)行水解反應(yīng)，得到成品。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種R-硫辛酸的合成方法。

背景技術(shù)

α-硫辛酸是一種能消除加速老化和致病的自由基、類似維他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可協(xié)助輔酶進(jìn)行有利于機(jī)體免疫力的生理代謝，是一種萬能抗氧化劑藥物。α-硫辛酸對(duì)肝臟疾病、糖尿病、HIV病毒、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)退化、放射性傷害癥、砷、汞、鎘等重金屬中毒等許多疾病的治療都有一定的效果，例如可以輔助治療II型糖尿病改善胰島功能葡萄糖代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，可預(yù)防白內(nèi)障，可預(yù)防肌肉損傷等等。

如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示，在α-硫辛酸的分子結(jié)構(gòu)中，二硫戊環(huán)的位置3中有一個(gè)手性碳，具有旋光性，產(chǎn)生了兩種相應(yīng)的右旋(R)和左旋(S)對(duì)映異構(gòu)體。研究表明，α-硫辛酸的這兩種對(duì)映異構(gòu)體顯示出不同的生物活性和藥理學(xué)性質(zhì)，其中R-型生物活性遠(yuǎn)高于S-型，S-型基本無活性，但亦無毒副作用，這可能是由于在硫辛酸的代謝過程中，大量的R-型硫辛酸可透過細(xì)胞膜及線粒體膜進(jìn)入細(xì)胞和線粒體中被還原成二氫硫辛酸，而S-型僅有少量進(jìn)入細(xì)胞被還原。二氫硫辛酸具有比硫辛酸更強(qiáng)的抗氧化能力，內(nèi)源性抗氧化劑的再生和氧化性損傷的修復(fù)均需通過二氫硫辛酸的形式才能實(shí)現(xiàn)。R-硫辛酸是人體內(nèi)硫辛酸的天然形式，作為維生素類藥物，療效優(yōu)于外消旋的α-硫辛酸，在治療II型糖尿病促進(jìn)骨骼肌攝取葡萄糖、減少血漿胰島素和游離脂肪酸水平、改善胰島素作用下的糖原合成以及葡萄糖氧化作用、增加動(dòng)物血流含氧量等方面，R-硫辛酸比外消旋體α-硫辛酸更具有活性，在預(yù)防和治療心臟病、糖尿病、肝病及老年癡呆癥等疾病方面具有更廣泛的前景，R-硫辛酸已經(jīng)越來越多的代替并且最終將全部代替消旋的α-硫辛酸，成為普遍使用的藥品和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品。

R-硫辛酸的合成方法很多，但主要有以下三類：一是目前工業(yè)化生產(chǎn)R-硫辛酸的方法，以6,8-二氯辛酸乙酯為起始原料，經(jīng)硫代、環(huán)合、水解，得到外消旋體α-硫辛酸，再用拆分劑多次拆分，精制得到R-硫辛酸，這一步的收率不超過50％。雖然人們已經(jīng)開發(fā)了S-硫辛酸消旋方法，但是將S型硫辛酸轉(zhuǎn)化成混旋硫辛酸對(duì)實(shí)際生產(chǎn)條件要求比較苛刻，對(duì)設(shè)備具有腐蝕性，并且收率較低，造成生產(chǎn)成本昂貴；二是以6,8-二羥基辛酸甲酯或6-羥基-8-氯辛酸甲酯為起始原料，制成甲磺酸酯，然后立體選擇性成R-硫辛酸，此法工藝比較復(fù)雜，尤其不易得到純品；三是將外消旋6,8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸，再依次用拆分劑拆分、再硫代和環(huán)合，該方法基本可以節(jié)省成本，但由于仍有約50％的S-(-)-6,8-二氯辛酸沒有利用，因而成本較高。

包括上面提及的三種方法在內(nèi)的已有技術(shù)中R-硫辛酸的合成方法均存在成本高、收率低和原料消耗大而并不能滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)的要求，并且由于廢物排放高而不符合綠色環(huán)保生產(chǎn)要求的缺憾。

鑒于上述已有技術(shù)，有必要繼續(xù)探索而得以彌補(bǔ)前述不足的R-硫辛酸的合成方法，下面將要介紹的技術(shù)方案便是在這種背景下產(chǎn)生的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種R-硫辛酸的合成方法，該方法工藝條件溫和、有助于降低制備成本、有利于提高產(chǎn)物純度和收率以及光學(xué)純度并且有益于體現(xiàn)高效綠色環(huán)保而得以滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)要求。

本發(fā)明的任務(wù)是這樣來完成的，一種R-硫辛酸的合成方法，包括如下步驟：