[發明專利]一種R-硫辛酸的合成方法

有效

• 申請號: 202110776749.5
• 申請日: 2021-07-09
• 公開（公告）號: CN113429386B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 張曉紅;王永興;唐歡;曾陵
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;C07F3/06;C07F7/08;C07C67/31;C07C69/675;C07C67/307;C07C69/63
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙) 32113
• 代理人: 朱偉軍

1.一種R-硫辛酸的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

A）制備中間體-1，將N-(5-溴戊基)酞亞胺與鋅粉、氯化鋰、三甲基氯硅烷、1,2-二溴乙烷和四氫呋喃混合，反應生成鋅溴化物中間體，并且控制反應生成鋅溴化物中間體的反應溫度和反應時間，接著將3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯與所述的鋅溴化物中間體在四(三苯基膦)鈀和四氫呋喃體系中進行取代反應，得到中間體-1；

B）制備中間體-2，將步驟A)得到的中間體-1與水合肼在水體系中進行肼解反應，得到中間體-2；

C）制備中間體-3，將由步驟B)得到的中間體-2在催化劑氯羰基氫化[4,5-雙-(二-異丙基膦基)吖啶]釕(II)的作用下，在氫氧化鈉、水和1,4-二氧六環的體系中，進行催化氧化反應，得到中間體-3；

D）制備中間體-4，將由步驟C)得到的中間體-3在催化劑濃硫酸的作用下，在乙醇溶液中，加熱回流進行酯化反應，得到中間體-4；

E）制備中間體-5，將近平滑假絲酵母菌引入發酵培養基中進行擴增培養，離心分離，得到靜息細胞，將該靜息細胞懸浮于緩沖水溶液中，加入由步驟D)得到的中間體-4、葡萄糖脫氫酶、葡萄糖和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，進行酶催化的手性還原反應，得到中間體-5；

F）制備中間體-6，將由步驟E)得到的中間體-5在四丁基氟化銨和溶劑體系中進行脫保護反應，得到中間體-6；

G）制備中間體-7，將由步驟F)得到的中間體-6與氯化試劑、催化劑及溶劑相混合，進行氯化反應，得到中間體-7；

H）制備中間體-8，將由步驟G)得到的中間體-7加入到硫化鈉、硫磺、相轉移催化劑和水的體系中，進行環合反應，得到中間體-8；

I）制備成品，將由步驟H)得到的中間體-8在堿性條件下進行水解反應，得到R-硫辛酸。

2.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸的合成方法，其特征在于步驟A）中所述的N-(5-溴戊基)酞亞胺、3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯、鋅粉、氯化鋰、三甲基氯硅烷以及四(三苯基膦)鈀的投料摩爾比為1.0∶1.0∶3.0~6.0∶1.5~2.5∶0.05~0.1∶0.05~0.1；所述控制反應生成鋅溴化物中間體的反應溫度和反應時間是將反應溫度和反應時間分別控制為40~60℃以及1~3h；所述的取代反應的溫度為20~35℃，反應時間為2~6h。

3.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸的合成方法，其特征在于步驟B）中所述的中間體-1與水合肼的投料摩爾比為1.0∶1.0~1.3；所述的肼解反應的溫度為80~100℃，反應時間為1~3h。

4.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸的合成方法，其特征在于步驟C）中所述的中間體-2、催化劑氯羰基氫化[4,5-雙-(二-異丙基膦基)吖啶]釕(II)、氫氧化鈉的投料摩爾比為1.0∶0.01~0.05：0.5~1.0；所述的催化氧化反應是在敞開大氣中進行，反應的溫度為100~120℃，反應時間為10~20h。

5.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸的合成方法，其特征在于步驟E）中所述的發酵培養基的pH值為3~8，該發酵培養基由以下按重量計的原料構成：葡萄糖10~50g、蛋白胨1~20g、磷酸二氫鉀1~10g、磷酸氫二鉀1~10g、氯化鈉0.1~2g、硫酸鎂0.1~2g和水1000g；所述擴增培養的溫度為20~50℃，擴增培養的時間為24~48h；所述的靜息細胞、中間體-4、葡萄糖脫氫酶、葡萄糖和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的投料重量比為1~300∶0.22~66∶0.01~0.5∶0.3~90∶0.06~0.66；所述酶催化的手性還原反應的溫度為20~35℃，反應時間為6~12h，反應體系的pH為5.5~7.0。

6.根據權利要求1所述的一種R-硫辛酸的合成方法，其特征在于步驟F）中所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環；所述的中間體-5與四丁基氟化銨的投料摩爾比為1.0∶2.0~4.5；所述的脫保護反應的溫度為50~100℃，反應時間為2~6h。