[發明專利]一種基于PLGA的粒徑可變型抗腫瘤仿生納米制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110776073.X
• 申請日: 2021-07-08
• 公開（公告）號: CN113456614A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 歐青
• 申請（專利權）人: 湖南萬歐科技有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K41/00;A61K47/52;A61K47/60;A61K47/34;A61K47/46;A61P35/00;A61K31/585
• 代理公司: 長沙中科啟明知識產權代理事務所(普通合伙) 43226
• 代理人: 譚勇

本發明涉及一種基于PLGA的粒徑可變型抗腫瘤仿生納米制劑，仿生納米制劑包括PLGA，日蟾蜍他靈(CS?6)，光敏劑二氫卟吩e6修飾的PEG化氧化石墨烯量子點(GC)和仿生雜化膜(HM)，光敏劑二氫卟吩e6(Ce6)修飾在PEG化氧化石墨烯量子點表面，日蟾蜍他靈(CS?6)和二氫卟吩修飾的PEG化氧化石墨烯量子點(GC)包埋在PLGA中，合成納米制劑(GCCS?6@PLGA)，仿生雜化膜(HM)偽裝在納米制劑(GCCS?6@PLGA)的外層合成仿生納米制劑(GCCS?6@PLGA[HM])，還提供了一種制備該仿生納米制劑的制備方法。本發明的仿生納米制劑具有杰出的腫瘤滲透能力，表現出良好的抗三陰性乳腺癌效果和抑制侵襲轉移能力，可作為三陰性乳腺癌的光/化療聯合治療仿生納米制劑。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體說是一種基于PLGA的粒徑可變型抗腫瘤仿生納米制劑及其制備方法和應用。

背景技術

最新的全球癌癥數據顯示，乳腺癌新病例已超過肺癌，成為世界上最大的癌癥。三陰性乳腺癌(TNBC)是一種高度危險和難治性的乳腺癌亞型，發生率為15％～20％。它的異質性和侵襲性給臨床治療帶來了巨大的挑戰。TNBC預后較差，臨床治療選擇相對有限。在確診后5年內，盡管輔以手術和化療，TNBC往往與復發以及肺和肝轉移的高風險相關，而肺和肝是死亡的主要原因。另外，單一或聯合化療是治療TNBC的主要策略，但小分子抗癌藥物生物利用度低，副作用嚴重。因此，積極探索新型聯合治療策略和藥物遞送劑型，為改善預后，降低復發轉移風險，提高患者生存率，是臨床治療TNBC亟需解決的關鍵問題。

中藥在緩解TNBC化療的毒副作用，預防術后復發與轉移等方面發揮著獨特的作用。中藥蟾酥(CS)為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥分泌物。其可以通過阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、影響腫瘤相關炎性微環境等途徑，抑制腫瘤細胞生長和增殖，達到抗腫瘤的目的。據報道，CS亦可降低患者的化療不良反應如骨髓抑制、胃腸道惡心，嘔吐等。由此可見，蟾酥在臨床抗腫瘤應用潛力巨大。日蟾毒它靈(CS-6)源于中藥蟾酥，具有抗腫瘤、抗炎和增強免疫等功能。研究表明，CS-6通過靶向IKK/NF-κB信號通路抑制環氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)的表達減輕腫瘤微環境的炎癥反應，同時有效抑制化療藥物誘發TNBC侵襲轉移的“后門效應”，通過下調VEGF的表達抑制腫瘤部位的血管增生。因此，CS-6可以作為TNBC治療的潛在選擇對象，具有殺傷和抑制侵襲轉移的功效。此外，與傳統的化療相比，光療以其非侵襲性和極強的時空選擇性，可在局部腫瘤治療中發揮重要作用。尤其是近紅外光(波長650-900nm)由于具有合適的穿透性和生物安全性而得到了廣泛的利用。作為一種外部能量觸發療法，光動力療法通過光敏劑將氧(O₂)轉化為高水平的活性氧(ROS)，具有疼痛輕微、副作用低、全身毒性最小的優點。因此，可以結合CS-6和光敏劑的優勢，通過增效減毒以實現TNBC的協同治療。然而，水溶性差、快速的血液清除速率和毒副作用嚴重限制了其在臨床上的進一步應用。

近年來，納米技術在藥物輸送方面以納米制劑的形式，如脂質體、聚合物膠束和聚合物-藥物結合物顯示出巨大的優勢，有效解決了藥物水溶性、穩定性差等問題。盡管目前的納米制劑具有良好的腫瘤治療效果，但由于納米制劑的兩個內在局限性，一是它們的血液循環受限，主要是由于網狀內皮系統(RES)的識別，這可能導致抗癌藥物的亞致死腫瘤分布，從而嚴重削弱了它們的治療效果。另一個是傳統納米遞送系統的腫瘤穿透性差。納米顆粒的腫瘤穿透受到多種生物和病理屏障的阻礙，包括致密的細胞外基質(ECM)的存在和高間質液體壓力的存在。因而，如何延長納米制劑血液循環時間，增加腫瘤組織蓄積和增強腫瘤組織的滲透距離，是目前抗腫瘤納米藥物在遞送過程中面臨的主要挑戰。