[發明專利]一種雙唾液酸-甘露寡糖復合物及其合成方法

有效

• 申請號: 202110773487.7
• 申請日: 2021-07-08
• 公開（公告）號: CN113429443B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 吳劍榮;王叢勝;吳淼森;張洪濤;詹曉北
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;C07H1/06;C08B37/00;A61P29/00;A61P25/28
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 黃嬋娟

本發明公開了一種雙唾液酸?甘露寡糖復合物及其合成方法，屬于生物醫藥技術領域。本發明通過低聚甘露糖醛酸接枝雙唾液酸構建的雙唾液酸?甘露寡糖復合物，該雙唾液酸?甘露寡糖復合物具有較好的生物識別性，良好的抗氧化及抗炎活性，能夠穿透血腦屏障，進入大腦，提高電負性糖鏈進入大腦與Aβ42作用的效果；同時，能夠有效的抑制Aβ42刺激BV?2細胞產生的活化狀態，減輕BV?2細胞的受損程度和炎性反應，有望應用于阿爾茨海默癥的防治。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，涉及一種雙唾液酸-甘露寡糖復合物及其合成方法。

背景技術

阿爾茨海默癥(AD)是一種由多因素引起的神經系統退行性疾病，嚴重危害老年人健康，引起嚴重公共衛生安全問題。AD發病與年齡密切相關，病因復雜，原因之一主要認為與大腦內β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑有關。由于其發病機理復雜，目前臨床上仍缺乏有效的治療或方法，從2003年至今，美國FDA未批準治療AD新藥上市；2021年雖然批準一例靶向Aβ的抗體藥物，但是爭議很大。而以低聚甘露糖醛酸為主要成分的中國原創新藥甘露特鈉(GV-971)，可以通過平衡腸道菌群，由腸-腦軸介導，調節減輕Aβ誘發的神經炎癥，起到治療中輕度AD的良好效果；但是用量高達每天900mg，且對重度AD患者無效。

唾液酸，又稱為神經氨酸，是一類由九碳糖為基本結構的衍生物的統稱，在哺乳動物組織中主要以糖脂和糖蛋白的形式存在，是脊椎動物細胞糖蛋白或糖脂末端的主要部分，是細胞膜表面受體的重要組成，為人體免疫系統中發揮重要作用，具有良好的生物識別功能。聚唾液酸是唾液酸單體通過α2-8糖苷鍵連接的聚合物，在神經發育過程起重要作用；但是正常成年機體中除了精子之外，未發現有聚唾液酸。近期研究發現，正常人體中不具備毒性的短鏈Aβ中含有雙唾液酸的糖鏈修飾，而且其中部分雙唾液酸內部形成內酯，可提高穩定性。由于聚唾液酸的糖苷鍵不穩定性，有科學家合成用單唾液酸鏈接到聚丙烯酰胺納米顆粒外部，合成了外部包裹大量單體唾液酸的復合物，證明其能與Aβ42結合，降低炎癥；另外一些雙唾液酸的寡糖如DSLNT的光交聯復合物也具有類似效果，但是DSLNT來源于乳汁，含量極低，合成或者分離成本極高。

以往各種研究表明，天然的唾液酸復合物(α2,3-/α2,6-連接的唾液酸化寡糖)在腦中大量累積會促進Aβ42聚集，或同小膠質細胞膜蛋白受體結合，抑制小膠質細胞吞噬Aβ的能力，促進AD進程。因此，聚唾液酸和唾液酸雖然具有良好的生物識別功能，但天然單唾液酸復合物不具有抑制Aβ聚集效果，而聚唾液酸在水溶液中容易降聚。因此，本發明中擬合成一種結構相對穩定、仿生寡聚唾液酸的大分子，采用來源于海藻的低聚甘露糖醛酸接枝上雙唾液酸，合成帶雙唾液酸的電負性糖鏈結構，利用雙唾液酸良好的生物識別功能，可以穿越血腦屏障，進入大腦改善小膠質細胞的Aβ吞噬功能，抑制Aβ聚集，可對防治AD起積極作用。

發明內容

【技術問題】

本發明實際要解決的技術問題是：提供一種具有良好生物識別性、可降低機體炎癥反應和與Aβ42結合的聚唾液酸的結構仿生復合物，即雙唾液酸-甘露寡糖復合物。

【技術方案】

本發明的目的是為了克服現有技術的局限和不足，提出了一種合成具有良好生物識別性、可降低機體炎癥反應和與Aβ42結合的的雙唾液酸-甘露寡糖復合物方法。本發明通過低聚甘露糖醛酸接枝雙唾液酸，利用雙唾液酸良好的生物識別功能，利于酸性寡糖穿透血腦屏障，進入大腦，提高酸性寡糖的生物識別性，最終實現具有良好生物識別性的雙唾液酸-甘露寡糖復合物的合成。

本發明的第一個目的是提供一種雙唾液酸-甘露寡糖復合物，其結構如下所示：

其中，n為2-15。

本發明還提供一種合成上述雙唾液酸-甘露寡糖復合物的方法，其反應路線如下所示：