[發(fā)明專利]一種含有三氟甲基的吡唑啉酮類化合物制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110772635.3
• 申請日: 2021-07-08
• 公開（公告）號: CN113354586B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發(fā)明（設計）人: 周宇涵;李棟;王保民;曲景平;馮芮茂;奚灝瀛;張成海
• 申請（專利權）人: 大連理工大學;美羅藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26;C07C69/157;C07C69/16;C07C69/21;C07C69/145;C07C69/78;C07C69/96;C07C68/06;C07C68/00;C07C67/14;C07C67/08;C07D333/16
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 趙淑梅

本發(fā)明公開了一種含有三氟甲基的吡唑啉酮類化合物制備方法，式Ⅱ所示1，1，1?三氟丁?2?烯?2?基酯化合物和式Ⅲ化合物在催化劑、手性配體和有機堿存在下反應得到式Ⅰ三氟甲基的吡唑啉酮類化合物。本發(fā)明為1，1，1?三氟丁?2?烯?2?基酯化合物的合成提供了一種方便、低成本的方法。同時1，1，1?三氟丁?2?烯?2?基酯化合物可以應用到吡唑啉酮類化合物的不對稱三氟甲基烯丙基化反應，并且反應收率和立體選擇性較高。

技術領域

本發(fā)明涉及化學合成領域，具體涉及一種含有三氟甲基的吡唑啉酮類化合物制備方法。

背景技術

吡唑啉酮化合物具有獨特的五元雜環(huán)結構，在藥物研發(fā)、配位化學、和功能材料合成領域都有著重要的應用。目前已經(jīng)報道的多種含有吡唑啉酮結構的分子都表現(xiàn)出了優(yōu)異的生物活性。因此，對吡唑啉酮及其衍生物的研究引起了化學工作者的廣泛關注，特別是針對該結構的不對稱官能團化更是當前有機化學領域的研究熱點。

含有吡唑啉酮結構的生物活性分子

不對稱烯丙基化是對潛在的活性分子進行不對稱轉化的重要手段。龔流柱課題組在2013年率先報道了吡唑啉酮衍生物的不對稱烯丙基化。該方法以烯丙醇為烯丙基供體，通過鈀催化劑和手性配體及手性磷酸的協(xié)同催化，成功實現(xiàn)了吡唑啉酮衍生物的不對稱烯丙基化，該方法收率高、立體選擇性好。在此基礎上，他們課題組又報道了利用丙烯類衍生物為烯丙基供體的合成方法，通過鈀催化劑和手性配體的催化，同樣實現(xiàn)了吡唑啉酮衍生物的不對稱烯丙基化。蔣高喜課題組報道了吡唑啉酮衍生物的選擇性不對稱烯丙基化反應。該方法以聯(lián)烯醚為烯丙基供體，通過手性催化劑(手性鈀催化劑或者手性小分子催化劑)調控，可以選擇性的得到不同種類烯丙基烷基化的手性吡唑啉酮衍生物，反應收率高、區(qū)域選擇性和立體選擇性優(yōu)異。王保民課題組報道了手性磷酸催化的吡唑啉酮衍生物的不對稱烯丙基化反應。該方法以聯(lián)烯基酰胺為烯丙基供體，在手性磷酸的催化下即可完成吡唑啉酮衍生物的不對稱烯丙基化，產物收率高、立體選擇性好。

已經(jīng)報道的吡唑啉酮的不對稱烯丙基化

盡管針對吡唑啉酮衍生物的不對稱烯丙基化反應已經(jīng)取得了上述突破，但吡唑啉酮衍生物的不對稱三氟甲基烯丙基化反應目前仍未報道，甚至廣泛適用的三氟甲基烯丙基化試劑也鮮有報道。考慮到在活性分子中引入三氟甲基基團往往可以正向地改變其性質，所以合成一類廣泛適用的三氟甲基烯丙基化試劑并將其應用于吡唑啉酮衍生物的不對稱官能團化具有重要的科學意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明通過成本低、原料廣泛易得的合成方法提供一種廣泛適用的三氟甲基取代的烯基酯反應砌塊1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物。1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物作為有機合成砌塊，可以應用于吡唑啉酮類化合物不對稱三氟甲基烯丙基化反應。

一種式Ⅱ所示1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物：

式Ⅱ所示1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物，可以按照如下反應制備：

根據(jù)上述反應式，為獲得1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基酯化合物的制備方法，其包括以下步驟：

(1)惰性氣體保護下，將式Ⅳ所示3-芳基-1-取代-1-丙酮與三氟乙酸乙酯按摩爾比1:1～1:3，在相對于3-芳基-1取代酮1.0～3.0倍當量金屬氫化物，比如氫化鈉的存在下，于有機溶劑中，在室溫至回流條件下，反應1～24小時。

(2)惰性氣體保護下，將步驟(1)中反應液降溫至0℃～室溫，緩慢滴加相對于3-芳基-1-取代-1-丙酮1.0～3.0倍當量的式Ⅴ酰氯或式Ⅵ酸酐化合物，反應5分鐘～3小時后，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，減壓條件下旋蒸除去溶劑，硅膠柱層析分離得到目標產物。