[發明專利]一種用于治療脫發的米諾地爾-3-甲氧基苯甲酸鹽晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202110772188.1
• 申請日: 2021-07-08
• 公開（公告）號: CN113336710A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 孫治夏;王琪;謝秀燕;劉豪;劉寶明;張遨;彭元昌;李丹萍;米佳鈺;任冬菊;孫玉培;馮夢嬌;張琪;龐秋香;姜柳;鄭康
• 申請（專利權）人: 山東理工大學
• 主分類號: C07D239/50
• 分類號: C07D239/50;C07C65/21;C07C51/41;C07C51/43;A61P17/14
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本發明涉及一種用于治療脫發的米諾地爾?3?甲氧基苯甲酸鹽晶型及其制備方法。米諾地爾?3?甲氧基苯甲酸鹽晶型由2個米諾地爾陽離子和2個3?甲氧基苯甲酸陰離子通過離子鍵相互作用結合生成；晶體結構屬于單斜晶系，空間群為P2₁/n，其軸長a=11.407~12.407?，b=17.164~18.164?，c=17.692~18.692?，軸角α=γ=90°，β=103.188~104.188°；晶型在衍射角2θ=7.025°，8.006°，11.168°，18.001°，20.001°，22.170°，22.780°處有粉末衍射峰。動物模型證實本發明制備的米諾地爾晶型的治療效果優于原藥。

技術領域

本發明屬于藥物晶型技術領域，具體涉及一種用于治療脫發的米諾地爾晶型及其制備方法。

背景技術

藥物活性成分固體形態的微小差異往往能引起其理化參數等宏觀性質的巨大變化。藥物固體形態的改造手段包括多晶型篩選、藥物成鹽、藥物共晶、形成水合物或溶劑化物以及無定型物等。對于有電離位點的藥物活性成分，成鹽是最有效和最常用的改造手段之一，即所謂的“無藥不成鹽”。在藥物鹽溶解時，藥物活性成分往往以離子形式存在，因此對藥物活性成分的溶解性產生巨大影響。藥物成鹽可以改變藥物活性成分的質子化狀態，打破藥物活性成分原本的分子排列方式與晶體堆積結構，造成超分子結構的改變，進而使藥物與靶點的作用方式發生巨大變化。與其他藥物固體形態改造手段相比，藥物成鹽后電離位點發生改變，可以調控藥物分子在溶液中的性質，特別適用于液體制劑的研發。

米諾地爾是中國藥典收載的抗高血壓藥，作為一種鉀離子通道開放劑，可以擴張血管，從而治療各類高血壓，但會出現毛發增生等不良反應，甚至能夠導致多毛癥，因此，米諾地爾又被開發用于治療各類脫發、斑禿等。目前認為米諾地爾促進毛發生長的機理主要有改善局部血液循環，刺激毛囊細胞增殖分化，促使毛囊由休止期向生長期轉化等。米諾地爾略溶于乙醇，微溶于水，因此市面上用于治療脫發的米諾地爾產品多為外用酊劑，其配方中含有乙醇、丙二醇等有機溶劑，對人體皮膚有一定刺激性。通過成鹽可以改善米諾地爾的溶解性，從而減少配方中有機溶劑的使用，另一方面，形成米諾地爾藥物鹽可以提高米諾地爾的治療效果，使米諾地爾制劑所需的濃度更低，兩種因素協同作用，使得米諾地爾藥物鹽制劑的刺激性大大降低，為米諾地爾制劑的開發提供了更多可能性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于治療脫發的米諾地爾新晶型及其制備方法。

本發明以米諾地爾作為藥物活性成分，其化學名為6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，分子式為C₉H₁₅N₅O，結構式如a所示。選用3-甲氧基苯甲酸作為成鹽試劑，分子式為C₈H₈O₃，結構式如b所示。

本發明所述的新型米諾地爾新晶型具有如下特征。