[發(fā)明專利]中藥雞骨香提取物克羅烷型二萜化合物的制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110764591.X
• 申請(qǐng)日: 2021-07-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113499339A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 代小勇;蘇明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南精準(zhǔn)醫(yī)療科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;C07D493/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京市誠(chéng)輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈;李玉娜

中藥雞骨香提取物克羅烷型二萜化合物的制備方法和應(yīng)用，屬于天然藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明一方面提供了一種克羅烷型二萜化合物的制備方法，另一方面提供了克羅烷型二萜化合物在制備抗肝癌疾病藥物中的應(yīng)用，和克羅烷型二萜化合物添加輔料制備得到用于治療肝癌疾病的藥物制劑。本發(fā)明提供的化合物對(duì)肝癌細(xì)胞有很好抑制作用，能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖?？蔀樾滦涂垢伟┧幬锏拈_(kāi)發(fā)提供物質(zhì)基礎(chǔ)，有利于中藥材雞骨香藥用價(jià)值的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，為肝癌等提供有效的治療小分子藥物，能夠在醫(yī)學(xué)與生物學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于天然藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及中藥雞骨香提取物克羅烷型二萜化合物的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝癌是世界上最常見(jiàn)和惡性程度最高的腫瘤之一，根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至2018年，肝癌是全球第六大最常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥死亡的第四大原因，每年新增約841000例，死亡約782000例。在大多數(shù)地區(qū)，男性肝癌的發(fā)病率和死亡率是女性的2-3倍，因此，就男性死亡率而言，肝癌發(fā)病率排名第五，死亡率排名第二。此外，就地區(qū)而言，亞洲和美洲是肝癌發(fā)病率和死亡率的重災(zāi)區(qū)，依次為中國(guó)、北美、南美、東亞、印度、中南亞等。原發(fā)性肝癌包括一組不同的惡性腫瘤，具有不同的組織學(xué)特征和不良預(yù)后，包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)(75％-85％)和肝內(nèi)膽管癌(10％-15％)以及其他罕見(jiàn)類型，如纖維層癌和肝母細(xì)胞瘤。HCC的主要危險(xiǎn)因素是乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus,HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)的慢性感染、黃曲霉毒素的污染、大量飲酒、肥胖、吸煙和2型糖尿病。主要危險(xiǎn)因素因地區(qū)而異，在大多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)HCC地區(qū)，如中國(guó)、東非，主要決定因素是慢性HBV感染和黃曲霉毒素的污染，而在一些國(guó)家，如日本、埃及，HCV感染可能是主要原因，在蒙古，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒攜帶者伴隨丙型肝炎病毒或δ型肝炎病毒的共同感染，以及酗酒，都是造成高發(fā)病率的原因。此外，肥胖流行率的上升被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)HCC地區(qū)發(fā)病率增加的一個(gè)促成因素。我國(guó)是 HCC的高發(fā)地區(qū)，發(fā)生率約為30.1/10萬(wàn)，每年新發(fā)例數(shù)和死亡例數(shù)均占全球 50％以上，且存活率最差—年齡標(biāo)準(zhǔn)化的5年相對(duì)存活率為10.1％。這主要是因?yàn)樵缙谠\斷困難，導(dǎo)致大多數(shù)肝癌患者被診斷為晚期。并且由于化療藥物的低選擇性和毒性，治療效果通常很差。此外，由于高度惡性且進(jìn)展迅速、轉(zhuǎn)移率高，晚期肝癌的治療很困難。因此尋找新的有效、安全的化合物藥物治療肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是十分迫切的！

中藥材雞骨香(Croton crassifolius Geisel.)為大戟科巴豆屬植物，又名千人打、土沉香、黃牛香、雞角香、透地龍。我國(guó)主要分布于廣東、廣西、海南、福建等南部地區(qū)，泰國(guó)、越南、老撾亦有分布。雞骨香以根入藥，性溫，味辛苦，入心、肝、肺、胃、腎五經(jīng)，有理氣止痛、祛風(fēng)消腫、通絡(luò)、燥濕之功效。主治風(fēng)濕骨痛、腰腿痛、胃痛、咽喉腫痛、黃疸、疝痛、毒蛇咬傷、跌打腫痛，是復(fù)方制劑胃舒散、克痛酊、風(fēng)濕寧的組成藥，在泰國(guó)作為一種抗癌藥物使用。雞骨香的主要活性成分為二萜及其內(nèi)酯類化合物，特別是克羅烷型二萜含量最為豐富。在對(duì)雞骨香的成分進(jìn)行研究的過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)其中的克羅烷型二萜Mallotucin D具有良好的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)提供中藥雞骨香提取物克羅烷型二萜化合物的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)中藥材雞骨香提取物克羅烷型二萜化合物具有明顯的抗腫瘤活性，具有制備預(yù)防或治療肝癌及相關(guān)疾病的藥物制劑的成藥潛力，且藥物制劑的制備方法簡(jiǎn)單，成本低，成藥經(jīng)濟(jì)效益好。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

克羅烷型二萜化合物在制備抗肝癌疾病藥物中的應(yīng)用。

所述的應(yīng)用，其特征在于所述克羅烷型二萜化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Ⅰ如下：

所述的應(yīng)用，其特征在于所述克羅烷型二萜化合物抑制肝癌HepG2和 HCCLM3細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲。