[發明專利]一種尼麥角林雜質E的制備方法

在審

• 申請號: 202110763988.7
• 申請日: 2021-07-06
• 公開（公告）號: CN113461685A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 廖勇群;洪榮川;袁明華;夏秦川;廖雁;何復麗;譚超;丁東
• 申請（專利權）人: 福安藥業集團重慶博圣制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種尼麥角林雜質E的制備方法。該述制備方法包括以下步驟：(1)將尼麥角林溶于有機溶劑，減壓濃縮至呈油狀，加入濃鹽酸進行反應得a；(2)將a加入有機溶劑溶解后進行二次濃縮得b；(3)將所述b加入有機溶劑溶解、洗滌、分液，分液后有機層濃縮至油狀物得c；(4)將所述c進行打漿提純，然后過濾。該制備方法得到的尼麥角林雜質E，可以直接用尼麥角林通過常規操作得到EP雜質E，簡便易操作，單批批量較大，有利于尼麥角林的質量研究。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種尼麥角林雜質E的制備方法。

技術背景

尼麥角林(Nicergoline)為半合成麥角堿衍生物，有α受體阻斷作用和擴血管作用。可加強腦細胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，促進神經遞質多巴胺的轉換而增強神經傳導，加強腦部蛋白質生物合成，改善腦功能，口服給藥后迅速吸收。尼麥角林由于不同的制備方法，會產生不同的雜質，其中，尼麥角林的雜質E，化學結構式如I所示，

該雜質為歐洲藥典9.0所列的典型雜質清單中的雜質E，在檢測尼麥角林質量時，雜質E對照品不可或缺，但是目前未檢索到制備相關文獻。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于提供一種尼麥角林雜質E的制備方法，該方法制備的尼麥角林雜質E可作為對照品用于尼麥角林有關物質研究，服務于尼麥角林產品的一致性評價工作。

所述制備方法包括以下步驟：(1)將尼麥角林溶于有機溶劑，減壓濃縮至呈油狀，加入濃鹽酸進行反應得a；(2)將a加入有機溶劑溶解后進行二次濃縮得b；(3)將所述b加入有機溶劑溶解、洗滌、分液，分液后有機層濃縮至油狀物得c；(4)將所述c進行打漿提純，然后過濾；所述所述尼麥角林雜質E的結構式如式I所示，

進一步，所述有機溶劑只要能溶解尼麥角林并且不發生反應的溶劑都是可以的(比如醇不行，會發生酯交換反應)。

優選地，所述有機溶劑包括二氯甲烷、丙酮中的一種或多種。

更優選地，步驟(1)中的有機溶劑為二氯甲烷，步驟(2)中的有機溶劑為丙酮，步驟(3)中的有機溶劑為二氯甲烷。

具體地，步驟(1)中，濃鹽酸是催化作用。

優選地，步驟(1)中，反應溫度為35-40℃。

優選地，步驟(1)中，反應時間為24小時。

優選地，步驟(2)中，所述二次分別濃縮包括，第一次濃縮：所述a加入所述有機溶劑溶解后，溫度為15-20℃保溫攪拌、過濾、濃縮至體積剩余原混合溶液體積的1/3；第二次濃縮：在所述第一次濃縮后，降溫至-10--5℃保溫攪拌、過濾、濃縮至干。

優選地，所述第一次濃縮保溫攪拌3h。

優選地，所述第二次濃縮保溫攪拌1h。

優選地，步驟(3)中，所述洗滌是使用2％碳酸氫鈉水溶液進行洗滌一次或一次以上。

優選地，步驟(3)中，所述打漿提純的溶劑為二氯甲烷和丙酮體積比0.8:1-1:1.2的混合溶劑。

更優選地，所述打漿提純的溶劑為二氯甲烷和丙酮體積比1:1的混合溶劑。

優選地，所述混合溶劑的體積與所述尼麥角林的質量比例為0.3-0.7ml/g。具體地，相當于1g尼麥角林，需要0.3-0.7ml的混合溶劑。

優先地，所述提純打漿的時間為0.5-2h。

更優選地，所述提純打漿的時間為1h。