[發(fā)明專(zhuān)利]4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸代謝產(chǎn)物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110763933.6
• 申請(qǐng)日: 2021-07-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113372268B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王紹杰;馮堯;李兆林;楊金誠(chéng);王慧宇;楊亞軍;孔祥南;李娟;陳丹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 寧夏康亞藥業(yè)股份有限公司;沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D215/22
• 分類(lèi)號(hào): C07D215/22;C07B59/00;A61K31/47;A61P3/10;A61P9/00;A61P13/12;A61P25/18;A61P27/02
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及4?氧代?6?甲氧基?3?(2,3?二氯苯基)甲基?1(4H)喹啉乙酸的5種代謝產(chǎn)物和2個(gè)質(zhì)譜內(nèi)標(biāo)物，及其互變異構(gòu)體、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物以及藥用組合物。本發(fā)明還涉及所述7種化合物的制備方法；含有這7個(gè)化合物的組合物及其在藥物中的用途。本發(fā)明所涉及的7種化合物或其組合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病綜合癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的代謝產(chǎn)物及其制備方法，具體涉及其5種代謝產(chǎn)物和2個(gè)質(zhì)譜內(nèi)標(biāo)物，以及這7種化合物的衍生物、互變異構(gòu)體、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物以及含有它們的可藥用的組合物及其制備方法和這些化合物在藥物中的用途。

背景技術(shù)

糖尿病是一種代謝性疾病，其特征是患者的長(zhǎng)期高血糖。糖尿病若不進(jìn)行治療，可能會(huì)引起許多并發(fā)癥，如：糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病腎病，心血管疾病等。

多元醇代謝通路異常是目前普遍被接受的糖尿病并發(fā)癥的成因

醛糖還原酶是多元醇通路的關(guān)鍵限速酶。當(dāng)血糖濃度正常時(shí)不被激活，高血糖時(shí)醛糖還原酶被激活，促使體內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇。但山梨醇脫氫酶活性沒(méi)有增加，山梨醇的轉(zhuǎn)化效率未增加，并且山梨醇極性強(qiáng)不易通過(guò)細(xì)胞，因此導(dǎo)致山梨醇在細(xì)胞內(nèi)蓄積。使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，并使細(xì)胞中Na⁺-K⁺-ATP酶活性下降，造成肌醇喪失，導(dǎo)致細(xì)胞代謝功能的損傷。醛糖還原酶含量較高的器官或組織，高血糖會(huì)使多元醇通路打開(kāi)，造成這些組織的病理?yè)p害，如白內(nèi)障，神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變，腎臟病變，動(dòng)脈粥樣硬化等糖尿病并發(fā)癥。

因此阻斷或減弱醛糖還原酶活性的化合物可以用來(lái)預(yù)防或者治療糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸是一種醛糖還原酶抑制劑，其生物活性(IC₅₀＝0.0459μM)比已上市的依帕司他(IC₅₀＝0.075μM)強(qiáng)，臨床前研究表明其可能成為治療糖尿病腎病的藥物。因此對(duì)其代謝產(chǎn)物的研究有著非常重要的意義。

現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)有關(guān)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸代謝產(chǎn)物及質(zhì)譜內(nèi)標(biāo)物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于研究4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的代謝產(chǎn)物，確認(rèn)各種代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，同時(shí)明確相應(yīng)化合物的用途。為此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了5種代謝產(chǎn)物和2個(gè)質(zhì)譜內(nèi)標(biāo)物及其衍生物、互變異構(gòu)體、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物以及這些化合物在藥物化學(xué)中的用途。

本發(fā)明提供的5種代謝產(chǎn)物和2個(gè)質(zhì)譜內(nèi)標(biāo)物結(jié)構(gòu)式如下：

其中，化合物2羥基可以是4位，5位或6位。

本發(fā)明還提供了如上定義化合物的制備方法。

(1)4-氧代-6-羥基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的制備

以4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸為原料，在-20℃BBr₃/CH₂Cl₂條件下脫甲基得到。

(2)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4-羥基苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的制備

以4-氧代-6甲氧基喹啉乙酸乙酯和2,3-二氯-4-羥基苯甲醛為原料，發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4芐氧基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸，然后脫去芐基得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4羥基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸。