[發明專利]4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸代謝產物

有效

• 申請號: 202110763933.6
• 申請日: 2021-07-06
• 公開（公告）號: CN113372268B
• 公開（公告）日: 2023-10-17
• 發明（設計）人: 王紹杰;馮堯;李兆林;楊金誠;王慧宇;楊亞軍;孔祥南;李娟;陳丹
• 申請（專利權）人: 寧夏康亞藥業股份有限公司;沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07B59/00;A61K31/47;A61P3/10;A61P9/00;A61P13/12;A61P25/18;A61P27/02
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1.4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的5種代謝產物和2個質譜內標物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述5種代謝產物和2個質譜內標物的結構如式1，2，3，4，5，6，7：

其中，化合物2的羥基可以是4位，5位或6位。

2.如權利要求1所述的5種代謝產物和2個質譜內標物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的式1～7的化合物分別是：

4-氧代-6-羥基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸

4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4-羥基苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸

4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉

4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)甲基喹啉

4-氧代-6-羥基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉

4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸

4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二溴苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸。

3.一種制備權利要求1所述的式1～7的化合物的方法，該方法包括：

(i)4-氧代-6-羥基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸的制備

以4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸為原料，在-20℃BBr₃/CH₂Cl₂條件下脫去甲基得到；

(ii)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4羥基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸的制備

以4-氧代-6-甲氧基喹啉乙酸乙酯和2,3-二氯-4-羥基苯甲醛為原料，發生羥醛縮合反應得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4芐氧基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸，然后脫去芐基得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4羥基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸；

(iii)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉的制備

以6-甲氧基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-喹啉酮和2,3-二氯苯甲醛為原料，通過羥醛縮合反應得到；

(iv)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)甲基喹啉的制備

以4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉為原料，N甲基化反應得到；

(v)4-氧代-6-羥基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉的制備

以4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉為原料，BBr₃脫甲基得到；

(vi)4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸

以4-氧代-6-羥基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸為原料，通過甲基化反應得到；

(vii)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二溴苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸

以6-甲氧基-4羰基-2,3-二氫-1(4H)-喹啉乙酸乙酯和2,3-二溴苯甲醛為原料，通過水解、縮合反應得到。

4.一種藥用組合物，其包含如權利要求1所述的式1～7的化合物中的至少一種或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物和藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體。

5.如權利要求1所述的4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的5種代謝產物和2個質譜內標物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療糖尿病并發癥藥物中的用途。

6.一種如權利要求4中所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于：將4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的5種代謝產物和2個質譜內標物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合，其中含有5-20％重量的活性化合物，余量為可藥用的載體、賦形劑、稀釋劑、溶劑。

7.如權利要求5所述的用途，其特征在于：所述的糖尿病并發癥為糖尿病心血管病變，糖尿病腎病、糖尿病精神病變，糖尿病視網膜病變。