[發明專利]一種抑制TERT出核的納米粒子、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202110762977.7
• 申請日: 2021-07-06
• 公開（公告）號: CN113546058A
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 秦洪雙
• 申請（專利權）人: 呂梁學院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/36;A61K47/04;A61K31/704;A61K31/35;A61P35/00
• 代理公司: 重慶市信立達專利代理事務所(普通合伙) 50230
• 代理人: 劉潔

本發明屬于生物醫藥技術領域，公開了一種抑制TERT出核的納米粒子、制備方法及應用，所述抑制TERT出核的納米粒子即納米粒子Dox?LMB@MSN?HA。所述抑制TERT出核的納米粒子制備方法包括：將抑制TERT出核的化合物leptomycin B即LMB與化療藥物Dox同時載入介孔硅納米粒子，并在負載藥物的介孔硅外包裹靶向腫瘤干細胞的透明質酸，即可。本發明的納米粒子Dox?LMB@MSN?HA，可以通過抑制TERT出核，提高腫瘤干細胞對化療藥物的敏感性，增強Dox對線粒體的損傷，從而有效清除腫瘤干細胞。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，尤其涉及一種抑制TERT出核的納米粒子、制備方法及應用。

背景技術

目前：腫瘤干細胞是腫瘤轉移和復發的根源。傳統的抗腫瘤藥物能夠殺死大部分的腫瘤細胞，使腫瘤體積減小，但是不能清除腫瘤干細胞。存活下來的腫瘤干細胞快速增殖、分化形成新的腫瘤細胞，使病人最終死于腫瘤的轉移或復發。隨著靶向化療的快速發展，很多針對不同靶點的抗腫瘤干細胞化合物被發現，例如針對多種激酶、線粒體或腫瘤微環境的化合物。但是這些化合物(如寡霉素A、哌立福辛、repertaxin)對腫瘤干細胞的選擇性較弱，對正常體細胞有強烈的毒副作用。因此，根據腫瘤干細胞的生物學特點尋找更有效的靶點，從而研發出毒性小的抗腫瘤干細胞化合物是亟待解決的問題。

近年來，端粒酶在癌癥的治療中引起了廣泛關注。端粒酶在腫瘤干細胞和絕大多數惡性腫瘤細胞中高表達，而在正常細胞中不表達或低表達。因此，端粒酶是開發毒性小、療效顯著的抗腫瘤干細胞藥物的良好靶點。端粒酶包括一個RNA模板(TERC)和一個蛋白催化亞單元(TERT)。它的經典功能是以自身的RNA為模板通過TERT的催化功能把DNA重復序列5′-TTAGGG-3′加在端粒末端。近年來研究發現，除了經典功能，在細胞應激狀態下，TERT能夠從細胞核轉位到線粒體，保護線粒體DNA免受DNA損傷、增強呼吸鏈活性和線粒體膜電勢、抑制ROS產生，進而增強線粒體功能、促進細胞存活、抑制凋亡，最終導致嚴重的化療藥物抵抗，包括依托泊苷、順鉑、5-氟尿嘧啶和阿霉素(Dox)等。因此，抑制TERT從細胞核轉移到線粒體，能夠增強化療藥物對腫瘤干細胞的殺傷作用。

通過上述分析，現有技術存在的問題及缺陷為：

(1)現有抑制腫瘤生長或抗腫瘤藥物能夠殺死大部分的腫瘤細胞，使腫瘤體積減小，但是不能清除腫瘤干細胞。

(2)現有的抗腫瘤干細胞藥物對腫瘤干細胞的選擇性較弱，對正常體細胞有強烈的毒副作用。

解決以上問題及缺陷的難度為：根據腫瘤干細胞的生物學特點尋找有效的靶點，從而研發出特異性靶向腫瘤干細胞、對正常體細胞毒性小的抗腫瘤干細胞化合物。

解決以上問題及缺陷的意義為：尋找到特異性靶向腫瘤干細胞的靶點，從而研發出毒性小的抗腫瘤干細胞化合物，能夠為抗腫瘤干細胞藥物的設計提供新的思路，為腫瘤干細胞的治療提供新的機遇。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種抑制TERT出核的納米粒子、制備方法及應用。

本發明是這樣實現的，一種抑制TERT出核的納米粒子，所述抑制TERT出核的納米粒子即納米粒子Dox-LMB@MSN-HA。此納米平臺所用材料二氧化硅和透明質酸在體外和體內均具有較好的生物相容性，使此納米平臺具有良好的開發為臨床用藥的潛力。

本發明的另一目的在于提供一種所述抑制TERT出核的納米粒子的抑制TERT出核的納米粒子制備方法，所述抑制TERT出核的納米粒子制備方法包括：

將抑制TERT出核的化合物leptomycin B即LMB與化療藥物Dox同時載入介孔硅納米粒子，并在負載藥物的介孔硅外包裹靶向腫瘤干細胞的透明質酸，即可。

進一步，所述抑制TERT出核的納米粒子制備方法包括以下步驟：