[發明專利]一種調節NMDA受體活性的化合物、其藥物組合物及用途

在審

• 申請號: 202110762609.2
• 申請日: 2019-04-09
• 公開（公告）號: CN113480596A
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 顧為
• 申請（專利權）人: 北京廣為醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;A61K38/07;A61P25/24;A61P25/22;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/14
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 劉海羅

本發明屬于醫藥化工領域，涉及調節NMDA受體活性的化合物、其藥物組合物及用途。具體地，本發明涉及式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、其立體異構體或其溶劑合物。本發明還涉及包含式I化合物的藥物組合物和藥盒產品，以及式I化合物在制備治療和/或預防抑郁癥、焦慮癥、腦卒中、亨廷頓氏病、阿爾茨海默病、神經痛或精神分裂癥的藥物中的用途。NH₂?P1?P2?P3?P4?COR 式I。

本發明是申請號為201910280399.6的母案的分案申請，該母案的申請日為2019年04月09日，發明名稱為“調節NMDA受體活性的化合物、其藥物組合物及用途”。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及調節NMDA受體活性的化合物、其藥物組合物及用途。具體地，本發明涉及在NMDA受體活性的調節中具有增強效能的化合物，以及此類化合物用于預防/治療抑郁、焦慮、緊張、學習及認知缺陷、神經性疼痛等疾病的用途。

背景技術

目前抑郁癥的發病率及危害性日益升高，但抑郁癥的治療藥物卻未能完全滿足臨床需求。已上市的抗抑郁藥以選擇性5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑(SSRIs)及5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)類為主，這些以調節5-羥色胺為核心機制的抗抑郁藥有不少缺陷，包括起效慢、不良反應較多、無應答患者(難治性抑郁患者)較多等。臨床上對新機制新特點的抗抑郁藥有著強烈需求。

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體在諸多中樞活動當中發揮重要作用，例如學習、記憶、情感、認知、痛覺等。NMDA受體過度激活會導致腦卒中、亨廷頓氏病、阿爾茨海默病、神經痛、精神分裂癥、抑郁癥等等(NMDA receptors in nervous systemdiseases.Neuropharmacology，2013，74：69-75)。

以NMDA受體為靶點的抗抑郁藥是目前藥物研發界的熱點(NMDA receptorpathways as drug targets.Nature Neuroscience,2002,5：1039-1042)，包括Esketamine(結構式如下面的式A所示)和Rapastinel(GLYX-13，結構式如下面的式B所示)。Esketamine和Rapastinel在快速起效、對難治性抑郁患者應答較多等方面有較強優勢。但是，Esketamine具有成癮性、誘發解離癥和躁狂癥等風險；Rapastinel不能口服，臨床應用中必須靜脈給藥。這嚴重限制了上述化合物的臨床應用。

目前，尚需要開發新的針對NMDA受體的藥物特別是可口服的藥物。

發明內容

本發明人經過深入的研究和創造性的勞動，得到了式I所示的化合物。本發明人驚奇地發現，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物是NMDA受體的激動劑特別是部分激動劑，且與NMDA受體存在高度的親和力；反映在動物模型上，能夠快速有效并持久地預防和治療模型動物的抑郁及焦慮狀態。

由此提供了下述發明：

本發明的一個方面涉及式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、其立體異構體或其溶劑合物，

NH₂-P1-P2-P3-P4-COR

式I

其中，

NH₂-P1選自其中的虛線均表示與P2的連接位點；

P2選自其中的波浪線均表示與NH₂-P1的連接位點，虛線均表示與P3的連接位點；

P3選自其中的波浪線均表示與P2的連接位點，虛線均表示與P4的連接位點；

其中，對于P2和P3，