[發明專利]一種恩雜魯胺的制備方法

在審

• 申請號: 202110761481.8
• 申請日: 2021-07-06
• 公開（公告）號: CN115572264A
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發明（設計）人: 翟立海;王全龍;汪慧巖;張敏敏;劉忠
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/86
• 分類號: C07D233/86
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種恩雜魯胺的制備方法。本發明以N?BOC?2?氨基異丁酰胺為起始原料與硫代氯甲酸苯酯成環得5,5?二甲基?1?叔丁氧羰基?2?硫酮咪唑?4?酮，所得產物進一步2?三氟甲基?4?溴苯甲氰親核取代、脫保護后與2?氟?4?溴苯甲酰胺親核取代得恩雜魯胺。該方法使用了N?BOC?2?氨基異丁酰胺為起始物料，無雙取代雜質產生，轉化率更高，可得到高收率的產品，更適合工業放大。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種恩雜魯胺的制備方法。

背景技術

恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)化學名為：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，由美國Medivation日本安斯泰公司開發的第二代非甾體類雄性激素受體拮抗劑，分別于2012年和2013年被美國FDA和歐洲藥品管理局批準上市，可以阻斷腫瘤細胞雄性激素受體信號傳導通路，主要用于治療晚期前列腺癌(CRPC)患者，對治療有轉移去勢耐受型前列腺癌有特殊的療效，其結構式如下：

目前文獻報道合成恩雜魯胺的方法主要有以下幾條路線：

方法一：中國專利申請CN101222922、WO2006124118、WO2013087004、WO201110320、WO2011029392、US20070254933及文獻Journal of Medicinal Chemistry，53(7)，2779-2796，2010等文獻報道了以3-氟-4-甲基硝基苯為原料，通過三氧化鉻/高碘酸氧化、甲酰胺化、硝基還原，形成中間體B，中間體B與氰基丙酮縮合形成中間體C，再與化合物A反應得到恩扎盧胺，合成路線如下所示：

此路線缺點：高碘酸危險系數較高，丙酮氰醇為劇毒品，中間體C與A的環化反應需要微波。因此該路線工業化放大較困難。

方法二：中國專利申請CN103108549及專利WO2011106570報道，以4-溴-2-氟苯甲酸為起始物料，經過中間體A的合成、甲酰胺化、C-N偶聯、甲酯化、環化五步反應得到目標產物恩扎盧胺，合成路線如下：

此路線起始物料簡單易得、成本低但使用了毒性大且價格昂貴的試劑碘甲烷，不利于工業化生產。

方法三：中國專利申請CN103108549及專利WO2011106570報道以4-溴-2-氟苯甲酸為起始原料，經過甲酰胺化、C-N偶聯反應、酰胺化反應生成中間體D，中間體D與硫光氣環化生成恩雜魯胺，路線如下：

此路線缺點：中間體D與硫光氣反應收率低，造成原料浪費和生產成本的提高，此方法不適合工業化生產。

方法四：中國專利申請CN104844520報道了一種以硫脲與異丁酸衍生物為原料的反應，硫脲與異丁酸衍生物反應得到5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮；5-二甲基-2-硫酮咪唑-4酮在堿的作用下，與化合物4反應得到5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮；5,5-二甲基-3-(3三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮在堿的作用下與化合物6反應得到恩雜魯胺，合成路線如下：

該反應的缺點是中間體化合物3有兩個反應活性位點，在與化合物4親核取代的過程中會生成雙取代雜質，因此該部收率僅有65％，總收率也僅有51％，不適合工業化生產。

通過對比可以發現三條路線都不可避免的使用了劇毒的氰基丙酮或碘甲烷，這些都制約了恩雜魯胺的放大生產，因此有必要尋找一種更環保、操作性更好的合成方法。

發明內容