[發明專利]一種近紅外光激活型巨噬細胞-納米前藥靶向遞藥系統的構建及其應用

有效

• 申請號: 202110760793.7
• 申請日: 2021-07-07
• 公開（公告）號: CN113456613B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 黃艷娟;趙春順;關梓琳
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K41/00;A61K47/46;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/04;B82Y5/00;B82Y20/00;B82Y30/00;B82Y40/00;A61K31/555
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本發明設計并合成了羧酸化鉑前藥，利用離子與前藥的配位作用，制備配位納米內核。納米內核外包裹脂質，并將光敏劑分散其中構建前藥納米載體。利用巨噬細胞(BMDM)的吞噬功能負載納米前藥，制得近紅外光(NIR)激活型巨噬細胞?納米前藥遞藥系統。該系統具備高載藥量、光控激活及保留自身活性與功能的特征，靜注后能實現原發瘤與轉移瘤的高效、同步遞藥。同時，在給予原發腫瘤NIR照射后，能觸發藥物快速釋放并實現化療?光動力聯合治療，起到對腫瘤細胞的殺傷和免疫系統激活的目的。通過化療?光動力?免疫三種模式的聯合，最終實現原發與轉移瘤的雙重治療。

技術領域

本發明屬于生物科學與藥物載體相結合的技術領域，具體涉及一種近紅外光激活型巨噬細胞遞藥系統的構建及其應用。

背景技術

癌癥已成為21世紀人類健康的首要威脅。研究表明，原發瘤并非致死的首要因素，高達90％以上的腫瘤致死案例均與轉移相關。常見的人類腫瘤，都極易發生轉移。化療作為臨床腫瘤治療最常用的治療手段，嚴重受限于化療藥物的低腫瘤選擇性及毒副作用。近年來，納米遞藥系統介導的靶向遞送，可在一定程度上提高靶部位的藥物濃度。但是，高度血管化的原發腫瘤通常具有彎曲的脈管系統和較高的靜水壓力，導致納米粒滲透性較差。而轉移瘤，尤其是多發性微小轉移灶，其不具備完整的脈管系統，導致納米載體的被動靶向嚴重受限。研究表明，納米載體進入血液循環后要跨越多重生理屏障，尤其是網狀內皮系統(RES)的清除，使得靜射后納米載體在腫瘤中的分布極少。由此，由于原發腫瘤與轉移瘤微環境的差異性、轉移瘤微環境的復雜性，設計可同步靶向原發及轉移區域進行治療的納米載體極為困難。亟需新的靶向遞藥策略。

近年來，基于自身循環細胞的藥物遞送載體，如紅細胞、血小板、干細胞、單核細胞/巨噬細胞、淋巴細胞、樹突細胞和嗜中性粒細胞等，已成為藥物遞送領域的新興藥物載體。該類細胞藥物遞送系統，具有長循環，提高的生物相容性和固有的生物可降解性等優勢，可逃逸機體RES的清除。同時，基于巨噬細胞的載體可在腫瘤或者炎癥區域分泌的細胞因子的作用下，克服多重生理屏障，將藥物選擇性遞送到腫瘤區域，其作為一種潛在的“特洛伊木馬”，在靶向藥物遞送領域備受關注，有望為原發瘤及轉移瘤的同步靶向治療提供新的治療策略。

但是，如果直接將細胞毒藥物裝載于細胞載體中，細胞毒藥物也將殺傷載體細胞，進而影響載體細胞本身的功能。針對此問題，有研究提出將巨噬細胞與納米載體相結合的策略，利用納米載體先穩定細胞毒藥物，避免其對載體細胞的殺傷。然而，巨噬細胞到達靶部位后，如何實現細胞載體中藥物的可控釋放，也是目前基于細胞的遞藥系統面臨的難題。為此，Lang等人利用炎性單核細胞攜載pH敏感的膠束，利用細胞載體的腫瘤趨向特性，同步靶向乳腺癌原發腫瘤及肺轉移區域，利用細胞內溶酶體酸性環境觸發藥物釋放，實現顯著抑制原發腫瘤及肺轉移的作用(LANG T等.Advanced Functional Materials，2017，27(26)：1701093)。Ullah等人在巨噬細胞中裝載熱敏感鍵毒素功能化的、二氧化硅包裹的超順磁性氧化鐵納米粒，當載體細胞到達靶部位后，給予交變電磁場，產生高熱作用，斷裂熱敏感鍵，觸發藥物釋放，實現靶向及可控的治療模式(ULLAH S等.Journal of ControlledRelease，2019，294：327-336)。

雖然基于巨噬細胞的遞藥載體已有較多研究報導，但是基于巨噬細胞的遞藥載體中，尚未有利用巨噬細胞同步遞送光敏活性分子與化療前藥的報導，并且基于巨噬細胞載體的可控釋藥機制中，尚未有利用近紅外光同步釋放光敏分子及細胞毒性化療藥物的報道。此外，尚未有基于巨噬細胞的遞藥系統，通過光照射原位腫瘤，進而激活化療及光動力作用，誘導腫瘤發生免疫原性細胞死亡，從而抑制遠端轉移瘤的報導。

發明內容