[發(fā)明專利]一種非潑羅尼中間體的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110756701.8
• 申請日: 2021-07-05
• 公開（公告）號: CN113480482B
• 公開（公告）日: 2022-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐偉偉;姜棟明;陸穎遜;陳圣宇;王敬彬
• 申請（專利權(quán)）人: 海正藥業(yè)南通有限公司;浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D231/18
• 分類號: C07D231/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種5?氨基?3?氰基?1?(2,6?二氯?4?三氟甲基?苯基)吡唑二硫化物(III)的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。所述方法包括：(1)5?氨基?3?氰基?1?(2,6?二氯?4?三氟甲基苯基)吡唑(I)與硫氰酸銨和雙氧水反應(yīng)得到硫氰化物中間體(II)；(2)將步驟(1)中制得的硫氰化物中間體(II)進(jìn)行縮合反應(yīng)得到5?氨基?3?氰基?1?(2,6?二氯?4?三氟甲基?苯基)吡唑二硫化物(III)。本發(fā)明避免了溴素的使用，對環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低、所得產(chǎn)品純度和收率均較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種藥物中間體的合成方法，特別涉及一種合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物的方法。

背景技術(shù)

5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑二硫化物(以下簡稱吡唑二硫，式III化合物)是獸用體外殺蟲劑非潑羅尼的關(guān)鍵中間體。非潑羅尼是一種高效廣譜的殺蟲劑，所以吡唑二硫作為非潑羅尼的中間體具有廣泛的應(yīng)用前景。

CN201910856787.4公開了5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)和一氯化硫制備5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(式III)的方法，但一氯化硫制備吡唑二硫化合物時會產(chǎn)生單硫、三硫、四硫乃至五硫雜質(zhì)，而且使用氯化硫為原料體系中會產(chǎn)生少量的單質(zhì)硫，影響后續(xù)反應(yīng)，即便為獲得純度更高的產(chǎn)物進(jìn)行精制去除，仍存在下述問題：一是精制效果未知，二是增加了工藝步驟，操作復(fù)雜。而且，該專利中用一氯化硫制備吡唑二硫化合物的反應(yīng)反應(yīng)體系需要進(jìn)行除水處理，如果含水會溶解反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫影響反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)過程中需控制水分并用氮?dú)獯祾呷コ然瘹錃怏w，反應(yīng)條件較苛刻。

CN200910219776.1專利描述了一種吡唑二硫的合成方法，分為兩步，首先在乙酸和1，2-二氯乙烷中，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)與硫氰酸銨和溴素反應(yīng)生成硫氰化物中間體，硫氰化物中間體在乙醇中縮合制得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物。但該方法使用了溴素，溴素是一種易揮發(fā)液體具有強(qiáng)烈的毒害性與腐蝕性，使用后會產(chǎn)生含溴廢水，污染環(huán)境，污水處理成本較高。而且本發(fā)明并未公開完整的技術(shù)方案，例第二步，硫氰化物中間體在乙醇中并不能自身縮合為吡唑二硫化物。

此外，文獻(xiàn)Journal of Fluorine Chemistry 127(2006)948–953公開了非潑羅尼的制備方法，該方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員制備非潑羅尼的常規(guī)方法，即5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)與三氟溴甲烷反應(yīng)合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)，再通過氧化反應(yīng)制得非潑羅尼(Ⅴ)。反應(yīng)式如下：

在該制備工藝中，合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)為自由基反應(yīng)，由于5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)和保險粉在DMF和水的混合溶劑中溶解性均較差，此反應(yīng)涉及三相反應(yīng)，反應(yīng)條件較苛刻，對5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的質(zhì)量要求很高。發(fā)明人經(jīng)過大量實驗后發(fā)現(xiàn)：當(dāng)5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)外標(biāo)含量低于95％時，會導(dǎo)致下一步反應(yīng)不能反應(yīng)完全，殘留的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)在后續(xù)精制過程中很難去除，帶到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)中。在氧化反應(yīng)過程中會降解為未知雜質(zhì)，導(dǎo)致制備的非潑羅尼成品不符合國內(nèi)獸藥注冊標(biāo)準(zhǔn)(磺酰物≤0.5％，硫化物≤0.5％，其他單個雜質(zhì)≤0.2％，總雜質(zhì)≤2.0％)。